QțiNlELOPOLlL f Acad. D. DANIELOPOLt) PROBLEME DE FARMAC0D1NAMIE NESPECIFICĂ Voi. I BAZELE „FARMACODINAMIEI NESPECIFICE“ ȘI „TERAPEUTICII NESPECIFICE“ EDITURA ACADEMIEI REPUBLICII POPULARE ROMÎNE 19 5 4 CUVÎNT ÎNAJNTE Primele noastre cercetări tn domeniul farmacodinamiei ne-au condus la o ipoteză de lucru pe care am expus-o în 1931 într-o conferință făcută la Facul- tatea de medicină din Paris. Cercetările de control pe care le-am întreprins ulte- rior ne-au confirmat această ipoteză și ne-au permis ca, în 1943, să stabilim prin- cipiile unei noi orientări a farmacologiei, pe bază fiziologică, pe care am denumit-o «farmacodinamia nespecifică». Singură farmacodinamia nespecifică are o bază fiziologică, pentru că ea se sprijină pe influența medicamentelor și a agenților fizici asupra acțiunii factorilor naturali. Mai multe publicații au fost făcute de noi și de colaboratorii noștri în revistele străine și în periodicele Academiei Republicii Populare Romine. Dar cea mai mare parte dintre cercetări nu au fost publicate, iar unele au apărut numai într-o formă succintă. Ele vor face obiectul mai multor fascicule din « Probleme de farmacodinamie nespecifică ». Noua orientare pe care am dat-o noi farmacodinamiei, sub numele de «far- macodinamie nespecifică », face parte din concepția în fiziologie, patologie, farma- codinamie și terapeutică din țara noastră, bazată pe cercetările noastre începute din 1906, concepție pe care am expus-o pentru prima dată în 1928. în anul 1928, am stabilit cele trei legi fundamentale care reglează funcțiunile organismului și am alcătuit schema anatomo-fiziologică a funcțiunilor organismului întreg. Stabilirea acestor trei legi este bazată pe descrierea unei forme noi de anta- gonism, pe care am denumit-o antagonism inter stimulant. Antagonismul inter - stimulant nu este un antagonism adevărat, în care o forță tinde să anihileze forța opusă ci un antagonism însoțit de un fenomen de activare reciprocă (stimulare reciprocă) care face ca cele două forțe antagoniste, departe de a tinde să se anihileze, apelează una la alta, micșorînd astfel fiecare, propriul său efect. Am stabilit în reglarea funcțiunilor organismului două mecanisme', un mecanism cortico-endocrino-efector, care asigură interrelația sistemului nervos, sistemului endocrin și sistemului efector al organului terminal și un mecanism echilibrant prin antagonism interstimulant, care asigură echilibrul funcțional al organismului. 6 CWÎNT ÎNAINTE Cele două mecanisme trebuie studiate împreună, deoarece nu putem interpreta astfel nici un fenomen natural în fiziologie și patologie și nici acțiunea unui agent terapeutic. Studiul mecanismului cortico-endocrino-efector are o mare importanță, deoa- rece în acțiunea oricărui factor trebwe să ținem seamă de efectele produse direct pe fiecare dintre cele trei sisteme (nervos, endocrin și efector) și de efectele produse pe organele terminale, prin acțiunea acestor factori asupra sistemului nervos sau endocrin. Dar studiul acestui mecanism nu este suficient, căci el nu ne explică modul în care este menținut echilibrul funcțiunilor organismului, care depinde de mecanismul echilibrant prin antagonismul inter stimulant descris de noi. Ceea ce ne interesează în medicină este să stabilim care sînt limitele între care variază fenomenele normale și cum putem interpreta devierea de la echili- brul normal a funcțiunilor organismului. Dacă nu vom putea face această inter- pretare, nu vom fi capabili să interpretăm mecanismul fenomenelor patologice, care sînt adesea rezultatul unui dezechilibru între forțele antagoniste inter- stimulante, față de starea normală. în concepția noastră cele două mecanisme intervin în fiziologie, în patologie, în farmacodinamie și în terapeutică. în fiziologie, cele două mecanisme intervin pentru a menține în limite nor- male echilibrul funcțiunilor organismului întreg. în patologie, prin aceleași două mecanisme, se explică sindromul patologic, Aceste două mecanisme sînt acelea care intervin ca « mijloc de apărare nespeci- fică » împotriva dezechilibrului produs de factori patogeni. Ele tind să compenseze acest dezechilibru, fără să ajungă însă, atîta timp cit durează starea patologică, la restabilirea ținui echilibru normal. In « farmacodinamia nespecifică », medicamentele și agenții fizici produc, ca și factorii patogeni, un dezechilibru în cele două mecanisme și noi le întrebuin- țăm în terapeutică pentru ca ele să provoace un dezechilibru de sens contrar aceluia provocat de factorul care a produs boala, în scopul de a restabili echilibrul normal. Farmacodinamia nespecifică se bazează pe două principii importante’. 1° Studiul acțiunii nespecifice a medicamentelor și a agenților fizici, adică influența lor asupra acțiunii factorilor naturali (mediatori chimici, ioni, fer- menți, hormoni, vitamine etc). Prin această acțiune, medicamentele și agenții fizici modifică echilibrul funcțiunilor organismului, care se menține prin fenomenul de antagonism interstimulant. 2° Acțiunea medicamentelor și a agenților fizici asupra sistemului nervos, a sistemului endocrin și a sistemului efector al organelor terminale și interde- pendența celor trei acțiuni. CUVÎNT ÎNAINTE 1 Introduse în organism, medicamentele acționează asupra sistemului nervos, a sistemului endocrin și a sistemului efector al organelor terminale și, pe de aliă parte, modifică echilibrul menținut normal prin antagonismul inter stimulant. Studiul celor două mecanisme este prin urmare indispensabil pentru a înțelege meca- nismul de acțiune a medicamentelor și a agenților fizici și efectelor lor terapeutice. Este sigur că « farmacodinamia nespecifică » nu va piitea fi înțeleasă decît de cei care cunosc bine mecanismul de acțiune a factorilor naturali (ioni, media- tori chimici etc.) pe organele terminale, pe glandele endocrine și pe sistemul nervos. Va fi, așadar, inutil să efectuăm cercetări în farmacodinamia nespecifică, îna- inte de a ne pune în curent cu aceste cercetări care au stabilit fenomenele de antagonism inter stimulant între factorii eficienți la nivelul organelor terminale și între centri. în cursul nostru de sinteză, în care facem legătura între fiziologie, patologie, farmacodinamte și terapeutică, noi expunem studenților mai întîi mecanismele de acțiune a factorilor naturali și numai după aceea principiile «farmacodinamiei nespecifice », pe care studenții au putut astfel să și-o însușească pe deplin. O chestiune foarte importantă este problema modificării reactivității în stările patologice, care face ca și acțiunea medicamentelor și a agenților fizici să fie modi- ficată. încă din anul 1925, am arătat că reactivitatea organismului este, chiar în stare normală, diferită de la o speță de animal la alta, ca și la om, în țesziturile lezate. în stările patologice, reacția organismului la factorii naturali este schimbată, ceea ce explică reacția anormală la medicamente, care modifică funcțiunile orga- nismului, influențînd acțiunea factorilor naturali. Este, așadar, indispensabil pentru a interpreta acțiunea medicamentelor în stările patologice și a le întrebuința cu succes în terapeutică, să cunoaștem modi- ficările în acțiunea factorilor naturali în stările patologice. Și pentru a le inter- preta, sîntem obligați să comparăm fenomenul patologic cu fenomenul normal. Fiziologia curentă nu ia în considerație nici linul dintre aceste principii. Și totuși, este logic ca, din moment ce echilibrul funcțiunilor organismului este men- ținut prin factorii naturali și sindroamele patologice sînt rezultatul unui dezechi- libru, prima întrebare pe care trebuie să ne-o punem cînd vrem să utilizăm un medi- cament în terapeutică, să fie: ce influență are medicamentul asupra factorilor na- turali care echilibrează funcțiunile organismului. Cercetările noastre de « farmacodinamie nespecifică » ne-au permis să sta- bilim probe farmacodinamice pe care le întrebuințăm curent în studiile noastre de fiziologie și de fizio-patologie. întrebuințăm în experiențe substanțe activante și frenatoare, reprezentînd o metodă infinit mai fiziologică decît metodele obișnuite de investigare. Aceasta, pentru că farmacodinamia nespecificâ se bazează pe in- fluența medicamentelor și a agenților fizici asupra acțiunii factorilor naturali. CUVÎNT ÎNAINTt £ Cercetările noastre de « farmacodinamie nespecifică » ne-au condus, pe de altă parte, la stabilirea mai multor metode terapeutice care au dat rezultate excelente, în farmacodinamia curentă, găsim la fiecare pas rezultate greșit interpretate Ele sînt de cele mai multe ori contradictorii de la un autor la celălalt. S-a spus cu drept cuvînt că farmacodinamia este « ocupația minoră » a fiziologului, aceasta pentru că farmacodinamia curentă nu se bazează pe mecanismul fiziologic al func- țiunilor organismului, care este menținut prin factorii naturali de care farmaco- dinamia curentă nu ține seama. Farmacodinamia nespecifică se bazează pe meca- nismul fiziologic al funcțiunilor și este strîns legată de fiziologie. Noi nu putem efectua cercetări de fiziologie fără probe farmacodinamiee stabilite pe baza prin- cipiilor « farmacodinamiei nespecifice », care, ea însăși, este bazată pe fiziologie, deoarece studiază influența medicamentelor și a agenților fizici asupra factorilor fiziologici. Cercetările noastre de farmacodinamie nespecifică ne-au permis să clarificăm uneori fenomene fiziologice normale și patologice și, pe de altă parte, mecanismul de acțiune a medicamentelor. Astăzi, sînt mai mulți colaboratori ai noștri și alți cercetători ca.re studiază fiziologia pe baza principiilor farmacodinamiei nespe- cifice, sau care studiază farmacodinamia nespecifică pe baza fiziologiei. Toate aceste cercetări vor fi expuse în mai multe fascicule. Numărul mare de agenți terapeutici întrebuințați necesită o muncă foarte îndelungată. Nu am putut studia pînă acum decît un număr relativ mic de medicamente. Dar rezultatele obținute pînă acum ne-au arătat suficient că principiile farmacodinamiei nespecifice sînt adevărate, și că această nouă disciplină deschide larg drumuri noi în studiul fiziologiei, patologiei, farmacodinamiei și terapeu- ticii. în prima fasciculă, expunem principiile de bază ale farmacodinamiei nespe- ciftce și în același timp, rezumăm acțiunea cîtorva dintre medicamentele cercetate pînă acum. în fasciculele următoare, vom expune cercetările detaliate, însoțite de documente, asupra fiecărui medicament sau agent fizic în parte. Am găsit necesar să reproducem în această primă fasciculă cîteva grafice din publicațiile trecute, asupra mecanismului antagonismului interstimulant în ac- țiunea ionilor și a mediatorilor chimici, care pot servi cititorului drept bază pentni a judeca mecanismul efectelor nespecifice ale medicametelor. în toate cercetările noastre facem o legătură cît mai strânsă între fiziologie, farmacodinamie, patologie și terapeutică. Studiem mecanismul fenomenelor fizio- logice cu probe de farmacodinamie nespecifică, care ea însăși se bazează pe fizio- logie. Studiem fenomenele patologice pe baza acelorași probe și comparăm acțiu- nea medicamentului și a agenților fizici pe organismul normal și pe organismul patologic, constatînd diferențe foarte importante, care ne permit stabilirea de noi metode terapeîitice. CUVÎNT ÎNAINTE 9 Mai mult decît atît, am ajuns în ultimul timp, studiind acțiunea specifică sau toxică, alături de acțiunea nespecifică, să provocăm cu medicamente, fenomene patologice, de natură toxică, care se aseamănă cu fenomenele patologice consta- tate la om. Aceste rezultate ne deschid o cale nouă de cercetare în patologia experi- mentală care ne permite să interpretăm mecanismul fenomenelor în diferite boli. Am ajuns în fine să delimităm destul de precis limita între dozele terapeutice de medicamente și dozele toxice, ceea ce constituie un progres în întrebuințarea lor în terapeutică. ABREVIERI Sy = simpatină Ach = acetilcolină Adr = adrenalină H = histamină S = simpatic P — parasimpatic amf P = amfomimetic cu predominanță parasimpatică amf S = amfomimetic cu predominanță simpatică C A — complex adrenalinic C Ach = complex acetilcolinic S-mim = simpatomimetic P-mim = parasimpatomimetic RCS = răspuns celular simpatomimetic RCP = răspuns celular parasimpatomimetic RCCS = ripostă celulară compensatoare simpatomimetică RCCP = ripostă celulară compensatoare parasimpatomimetică Doză IM = doză izomimetică RFA = raportul între forțele antagoniste RIR = raportul interreacțional RFA : RIR = raportul dintre rapoarte R + = reactivitate pozitivă R — = reactivitate negativă acțiune P-fren Ach = acțiune parasimpatofrenatoare față de acetilcolină acțiune S-fren Sy = acțiune simpatofrenatoare față de simpatină acțiune P-fren K = acțiune parasimpatofrenatoare. față de potasiu acțiune S-fren Ca = acțiune simpatofrenatoare față de calciu acțiune H-fren = acțiune histaminofrenatoare ZST — zona senzitivă tisulară ZSE-A = zona senzitivă endocardo-aortică zss-c = zona senzitivă sino-carotidiană. CST = calea senzitivă tisulară CSE-A = calea senzitivă endocardo-aortică css-c -- calea senzitivă sino-carotidiană Y = yohimbină MD — medicamente digitalice OT ~ organ terminal I. ISTORIC Primele noastre cercetări de farmacodinamie au fost efectuate pe om în 1911 cu atropină, ezerina și pilocarpina, substanțe pe care noi le întrebuințam în studiul ritmului inimii și al presiunii sanguine în stare normală și patologică. Ele au continuat tot pe om, cu metoda viscerografică, în studiile de farma- codinamie normală și patologică efectuate cu această metodă pe esofag, stomac, ileon, colon, vezică urinară, musculatura voluntară. Din anul 1920 și pînă astăzi, facem cercetări în acest domeniu, în același timp în farmacodinamia experimentală și în farmacodinamia umană. Dela primele noastre cercetări, am constatat o serie de fapte care nu cores- pundeau cîtuși de puțin cu datele pe care le găseam în farmacodinamia curentă. Aceste date sînt de altfel contradictorii dela un autor la altul. în cursul cercetărilor noastre, atât pe om, cât și pe animale, am studiat cu probe farmacodinamice în special rolul sistemului nervos asupra funcți- unilor organelor care sînt excitate de simpatic și inhibate de parasimpatic (S+P—), cât și pe organe care sînt excitate de parasimpatic și inhibate de sim- patic (P+S—). Am cercetat astfel, acțiunea farmacodinsmică a numeroase substanțe medicamentoase pe inimă, vasele circulației generale, esofag, stomac, Westin, veziculă seminală, musculatura voluntară etc. Substanțele a căror acțiune am cercetat-o în primii 10 ani ai studiilor noas- tre de farmacodinamie, erau fie substanțe medicamentoase, ca atropină, ezerina, pilocarpina, fie substanțe care se găsesc în organism ca adrenalina și calciul. Ne-am extins apoi studiile asupra ionului K, a acetilcolinei (Ach), a hormonilor, în afara de aceste cercetări, am studiat reflexele oculo-viscerale și mai tîrziu, re- flexele sino-carotido-viscerale și influența substanțelor farmacodinamice asupra acestor reflexe. în general, rezultatele noastre nu concordau cu ceea ce se găsea în farmacodinamia curentă. Vom rezuma mai jos cîteva din rezultatele noastre care ne-au determinat în anul 1931, cu ocazia unei conferințe ținute la Facultatea de medicină din Paris și care a fost publicată în «Arhives medico-chirurgicales de l’appareil respiratoire », să emitem ipoteza că multe medicamente acționează influențînd 12 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» factorii naturali, care întrețin echilibrul funcțiunilor organismului. Am extins apoi ipoteza noastră de lucru asupra acțiunii agenților fizici. 1. Am constatat că unele medicamente produc efecte asemănătoare cu cele ale factorilor naturali. Astfel, în cercetările noastre cu acetilcolină (Ach), am obținut efecte asemănătoare cu cele pe care le căpătasem cu mai mulți ani înainte cu ezerină. Digitala, în doză terapeutică, produce un efect cro- nodromotrop negativ, ca și Ach și un efect batmotonoinotrop pozitiv, ca și adrenalina (Adr). Sărurile de calciu produc un efect batmotonoinotrop pozitiv, asemănător cu acela produs de o doză terapeutică de digitală. Otto Loewi susținuse mai înainte că digitala acționează sensibilizînd miocardul față de ionul Ca++. Toate aceste constatări ne-au determinat să facem o apropiere între acțiunea medicamentelor și acțiunea factorilor naturali. 1 2. Am constatat că medicamente cu structură chimică cu totul diferită produc același efect. Astfel, o doză terapeutică de digitală are o acțiune crono- dromotropă negativă iar efectele ezerinei în anumită doză sAnt asemănătoare. Mai tîrziu, am putut constata că similitudinea efectelor a două medicamente deosebite se explică prin faptul că ele acționează prin aceiași factori na- turali. 3. Cercetînd reflexele oculo-viscerale și sino-carotido-viscerale, am ob- ținut efecte asemănătoare cu acelea ale unor medicamente, ca de exemplu ezerina și digitala. Această constatare ne-a întărit ipoteza după care medicamen- tele influențează acțiunea factorilor naturali. Știm, în adevăr, că simpaticul și parasimpaticul acționează prin mediatori chimici. 4. în cercetările noastre am constatat, contrar datelor farmacodinamiei curente, că același medicament poate produce efecte într’un sens sau în sensul antagonist. Am arătat, de exemplu, că ezerina poate produce o rărire sau o accelerare a bătăilor inimii, o scădere sau o creștere a presiunii sanguine, o exagerare sau o inhibiție a motilității tubului digestiv. Am propus pentru această acțiune dublă, termenul de « amfotropism », pe care, mai tîrziu l-am rezervat numai pentru conducerea dublă și antagonistă descrisă în diferitele reflexe. Am constatat aceleași fenomene cu adrenalina. 5. Am constatat pentru unele medicamente că dozele mici au acțiune inversă față de acțiunea dozelor mari, fenomen pe care l-am legat de acțiunea dublă și antagonistă descrisă mai sus. Dar, pe de altă parte, am descris acțiunea inversă a dozelor mici și a dozelor mari ale factorilor naturali Ach, adrenalina și simpatina, ionul K și ionul Ca, ceea ce ne-a permis să facem legătura între acțiunea medicamentelor și acțiunea factorilor naturali. Am constatat apoi că o excitație slabă a simpaticului lombar produce o vasodilatație, iar o excitație mai intensă, o vasoconstricție. ISTORIC 13 6. Mai multe dintre rezultatele cercetărilor noastre ne-au arătat că punctul de vedere al farmacodinamiei curente în descrierea fenomenelor de sinergism și de antagonism între diferite medicamente este cu totul greșit. Obținusem în adevăr, rezultate care ne arătau că două medicamente care sînt considerate clasic ca antagoniste, pot fi, în alte condiții sinergice și că două medicamente considerate ca sinergice pot, în alte condiții, să fie antagoniste. Or, același fenomen îl constatasem și pentru factorii naturali, care întrețin echilibrul organismului. 7. Cercetările noastre de fiziologie și farmacodinamie umană au fost făcute comparativ pe organismul normal și pe organismul patologic. Am constatat în acțiunea reflexelor, ca și în acțiunea factorilor naturali, că efectele produse sînt deosebite în stare patologică față de starea normală. Am înregistrat același fenomen și cu unele medicamente, ceea ce ne-a determinat să facem o apro- piere între acțiunea medicamentelor și acțiunea factorilor naturali. 8. în anul 1928, am emis teoria noastră asupra echilibrului funcțiunilor orga- nismului întreg prin factori antagoniști care se stimulează reciproc și dintre care unul predomină asupra celuilalt. Această teorie s’a bazat între altele pe cercetă- rile de farmacodinamie mai sus menționate. în toate cercetările noastre am studiat fenomenele fiziologice cu diferite probe farmacodinamice și acțiunea substanțelor farmacodinamice bazîndu-ne pe cercetări de fiziologie. Am con- statat că unele medicamente produc un desechilibru între forțele antagoniste, fenomen pe care l-am constatat și cujactorii naturali care se găsesc în organism, ca Ach, Adr, ionul Ca și ionul K. Pe aceste fapte și interpretări a fost bazată ipoteza noastră din anul 1931, după care efectele unor medicamente s’ar explica prin influența lor asupra factorilor naturali. Deoarece medicamente cu constituție chimică deosebită produc efecte similare, am emis ipoteza unei « Acțiuni nespecifice» a medica- mentelor alături de acțiunea lor proprie, care în principiu trebuie să fie diferită dela un medicament la altul. Am controlat îndelung această ipoteză, care a fost pe deplin confirmată, iar în 1943, am emis concepția noastră asupra «farmacodinamiei nespecifice », arătând că numai această nouă orientare a farmacodinamiei are o bază fizio- logică. Am emis părerea că farmacodinamia curentă care pretinde că medica- mentele nu au decît o singură acțiune și că efectele deosebite produse de doza terapeutică și de doza toxică reprezintă unul și același fenomen în grade deosebite, nu se bazează pe influența lor asupra factorilor naturali și ne poate induce în eroare. în adevăr, din moment ce echilibrul funcțional al organismu- lui este menținut prin forțe antagoniste, care se stimulează reciproc, din moment ce medicamentele modifică acest echilibru, prima idee care trebuie să 14 PROBLEME DE « EARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» ne conducă în cercetările noastre este aceea de a studia influența medica- mentelor asupra acțiunii factorilor naturali. Toate aceste constatări și interpretări ne-au condus la concepția « farmaco- dinamiei nespecifice» și a «terapeuticii nespecifice». Se știa înainte de cercetările noastre că atropină împiedică acțiunea Ach, că ezerina favorizează acțiunea acestei substanțe, că digitala favorizează acți- unea ionului Ca (O. L o e w i). Dar toate aceste rezultate au rămas izolate și nu puteau clarifica mecanismul dezechilibrului pe care îl produce medicamentul. De altfel, încă și astăzi tratatele cele mai noi afirmă că atropină paralizează și ezerina excită terminațiile perasimpatice, că adrenalina excită terminațiile sim- patice, că 883 F, 933 F, paralizează terminațiile simpatice, că aceste substanțe au o acțiune histaminolitică, afirmații care în cercetările de farmacodinamie nespecifcă s-au găsit cu totul greșite. Farmacodinamia nespecifică studiază influența medicamentelor și a agenților fizici asupra acțiunii atit a factorilor excitatori, cît și a factorilor in- hibitori, fără de care nu se poate cerceta dezechilibrul pe care ele îl produc (mecanismul antagonismului interstimulant). Pe de altă parte, farmacodinamia nespecifică studiază influența medicamen- telor și a agenților fizici asupra celor trei sisteme, nervos, endocrin și efector al organelor terminale, cele trei acțiuni fiind interdependente [mecanismul cortico-endocrino-efector). După cum vom vedea mai departe, numai studiind împreună cele două mecanisme, în legătură unul cu celălalt, putem să inter- pretăm efectele medicamentelor și ale agenților fizici. Pentrucă nu s-a studiat în acest fel s-a ajuns la erori importante. Se consi- deră ezerina ca favorizînd numai acțiunea Ach. Cercetările de farmacodinamie nespecifică arată că ea favorizează și acțiunea simpatinei (Sy) și a adrenalinei. Atropină nu împiedică decît într-o anumită doză acțiunea Ach, în doză mică o favorizează, datorită predominenței în această doză a acțiunii anticolineste- razice. Medicamentele digitalice nu favorizează numai acțiunea ionului Ca, dar și pe aceea a ionului K, a Sy și a Ach, iar efectele depind de predominență S-au preparat substanțe numite « antihistaminice ». Farmacodinamia nespe- cifică arată că ele sînt în același timp antiacetilcolinice și antipotasice. S-au preparat substanțe numite «simpaticolitice », care împiedică acțiunea adrenalinei. Farmacodinamia nespecifică arată că și acțiunea ionului Ca este împiedicată de aceste substanțe. Tot datorită farmacodinamiei nespecifice s’a arătat că multe substanțe folosite în mod curent ca piramidonui, chinina, cafeina, teofilina, medicamentele din grupul cocainei și foarte multe altele au proprietatea de a influența acți- unea factorilor naturali și că este inutil să căutăm să preparăm substanțe noi cu aceeași acțiune» isTonic 15 Farmacodinamia curentă nu studiază modificările în echilibrul funcțional al organelor și nici interrelațiile cortico-endocrino-efectoare. în farmacodina- mia nespecifică, se cercetează acțiunea medicamentelor și a agenților fizici asupra factorilor naturali care influențează echilibrul funcțional al organelor și asupra factorilor și căilor naturale care leagă sistemul nervos, sistemul endo- crin și sistemul efector al organelor terminale. Farmacodinamia nespecifică introduce o noțiune nouă: aceea a acțiunii duble, nespecifice și specifice a medicamentelor. Rezultatele cercetărilor întreprinse urmînd acest drum, permit, după cum vom vedea în capitolele următoare, numeroase deducții terapeutice. IL CELE DOUĂ PRINCIPII DE BAZĂ ALE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE FARMACODINAMIA NESPECIFICĂ NORMALĂ ȘI FARMACODINAMIA NESPECIFICĂ PATOLOGICĂ, TERAPIA NESPECIFICĂ (ERGOTERAPIA, FRENOTERAPIA ȘI TERAPIA MIXTĂ) Cele două principii de bază ale farmacodinamiei nespecifice sînt urmă- toarele : 1) Multe medicamente și agenți fizici au două acțiuni: o acțiune nespecifică ce se exercită prin influențarea acțiunii factorilor naturali (mediatori chimici, ioni, hormoni, vitamine, fermenți etc.) și care poate fi aceeași pentru medi- camente sau agenți fizici deosebiți și o acțiune proprie sau specifică. Cercetările noastre din ultimul timp ne înclină să denumim această acțiune, «toxică» de oarece se produc în celulă fenomene patologice foarte evi- dente. 2) Medicamentele (dacă ajung în toate țesuturile) și agenții fizici acționează asupra întregului organism. Acțiunea lor se produce asupra sistemului nervos, a sistemului endocrin și a sistemului efector al organelor terminale, cele trei acțiuni fiind interdependente. Acțiunea lor se exercită prin influențarea ac- țiunii factorilor naturali asupra celor trei sisteme. Noi studiem pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice, influența medicamentelor asupra acțiunii mediatorilor chimici, ionilor, hormonilor vitaminelor, fermenților, pe organul terminal, pe glandele endocrine și pe neuroni. Vom examina mai în detaliu aceste două principii în capitolele următoare. Această nouă orientare dată de noi farmacodinamiei sub numele de «far- macodinamia nespecifică » are o bază net fiziologică. Ea se deosebește în mod fundamental de concepția clasică , a farmacodinamiei, care nu admite decît una și aceeași acțiune a unui medicament, considerînd deosebirea de efecte între doza terapeutică și doza toxică, ca unul și același efect, de grade diferite. CELE DOUĂ PRINCIPII DE BAZĂ ALE FARMACODINAMIEI 17 Deosebim «farmacodinamia nespecifică normală », care este studiul acțiunii nespecifice a medicamentelor și a agenților fizici pe organismul normal și «farmacodinamia nespecifică patologică », care este studiul acțiunii nespecifice a medicamentelor și agenților fizici pe organismul patologic. Pe principiile farmacodinamiei nespecifice, am putut stabili bazele «tera- piei nespecifice » care este aplicarea în tratamentul bolilor a noțiunilor de farma- codinamie nespecifică. Ea cuprinde : terapia activantă sau ergot erapia, terapia frenatoare sau frenoterapia, și terapia mixtă. Pe baza farmacodinamiei nespecifice, am putut stabili prima clasificare a medicamentelor, clasificare bazată pe influența lor asupra factorilor naturali. Vom adăuga cîteva explicații. a) Termenul de specific pe care îl întrebuințăm aici nu are nimic comun cu acțiunea specifică antimicrobiană a medicamentelor (acțiunea chininei asupra paludismuluietc). și îl întrebuințăm numai pentru a desemna acțiunea proprie a fiecărui medicament, în principiu deosebită dela un medicament la altul. b) Pentru multe medicamente, efectele terapeutice se bazează pe acțiunea nespecifică. Dar am găsit medicamente fără acțiune nespecifică și ale căror efecte terapeutice trebuie cercetate în acțiunea specifica, care pînă la o anumită doză de medicament este reversibilă. Primul principiu de bază al farmacodinamiei nespecifice este influența medicamentului asupra factorilor naturali (mediatori chimici, ioni, hormoni, fermenți, vitamine etc.). Or, cercetările noastre au arătat rolul factorilor naturali în menținerea echilibrului funcțiunilor organismului și am explicat rolul lor pe baza celor trei legi fundamentale care echilibrează funcțiunile organismului, stabilite de noi în anul 1928 (legea amfomecanismului, legea predominanțelor și legea mecanismului circular). Întrucît prin acțiunea lor nespecifică, medi- camentele influențează1 factorii naturali, farmacodinamia nespecifică trebuie să fie studiată pe baza acestor legi. Al doilea principiu de bază al farmacodinamiei nespecifice privește acțiunea asupra sistemului nervos, a sistemului endocrin și a sistemului efector al orga- nelor terminale și interdependența celor trei acțiuni. Este ceea ce am denumit mecanismul cortico-endocrino-efector. I. P. P a v 1 o v a arătat necesitatea studiului organismului ca un întreg și interdependența țesuturilor care constituie organismul. în anul 1928, am studiat schema anatomo-fiziologică generală a funcțiunilor organismului, care arată căile de legătură între scoarță, organele endocrine și organele efectoare sau organele terminale. Cercetările în fiziologie, patologie, farmacodinamie și terapeutică trebuie făcute pe baza celor trei legi fundamentale care reglează funcțiunile organismului și pe baza schemei anatomo-fiziologice generale. 2 — c. 290 18 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» în orice cercetare în aceste domenii, trebuie să stabilim prin urmare, meca- nismul antagonismului inter stimulant și mecanismul cortico-endocrino-efector. Mecanismul antagonismului interstimulant se studiază aplicînd cele trei legi fundamentale ale echilibrului organismului, iar mecanismul cortico-endo- crino-efector care concordă cu concepția nervistă se poate studia după schema anatomo-fiziologică generală a funcțiunilor organismului întreg. în toate cercetările noastre, ambele mecanisme trebuie examinate împre- ună. în influența centrilor nervoși superiori asupra tuturor funcțiunilor orga- nismului, studiile noastre asupra mecanismului cortico-endocrino-efector trebuie să țină seamă de mecanismul antagonismului interstimulant, care în ultimă analiză se înregistrează la nivelul țesutului efector al organului terminal. Căci, în adevăr, țesutul efector al organelor terminale este acela pe care noi înscriem efectele tuturor fenomenelor din organism, oriunde și-ar avea ori- ginea, dela scoarța cerebrală și pînă la periferie. Organul terminal este reac- tivul nostru în orice cercetare clinică sau experimentală și de sigur, orice cercetare făcută fără un indicator precis, nu are nicio valoare. Este necesar înainte de a merge mai departe, să rezumăm în cele două paragrafe următoare, cele trei legi fundamentale ale echilibrului funcțiunilor organismului și schema anatomo-fiziologică generală a funcțiunilor organis- mului. IU. CELE TREI LEGI FUNDAMENTALE PE BAZA CĂRORA SÎNT ECHILIBRATE FUNCȚIUNILE ORGANISMULUI TEORIA ECHILIBRULUI FUNCȚIUNILOR ORGANISMULUI Cercetările"noastre de fiziologie, patologie și farmacodinamie, începute în anul 1906, ne-au condus în anul 1928 la stabilirea celor trei legi fundamentale care echilibrează funcțiunile organismului, care sînt: legea amfomecanismului. legea predominanțelor și legea mecanismului circular. Aceste legi se aplică la func- țiunile organismului în fiziologie, patologie, farmacodinamie și terapeutică medicală și chirurgicală. Pe baz a lor, am emis teoria echilibrului funcțional al organismului. 1. LEGEA AMFOMECANISMULUI Echilibrul tuturor funcțiunilor organismului este menținut prin forțe anta- goniste care se stimulează reciproc (antagonism interstimulant) sau printr-un mecanism similar, care face ca orice creștere sau mișcare a unei forțe, să des- lănțuie o modificare de același sens a forței antagoniste, prima forță punînd așa dar, ea însăși o stavilă efectelor sale, prin intervenția forței antagoniste. Ceea ce am descris noi sub numele de antagonism interstimulant, este cu totul deosebit de ceea ce se înțelege de obicei prin «antagonism ». Antagonismul adevărat este lupta între două forțe adverse care tind să se anihileze una pe alta. Anta- gonismul interstimulant pe care noi l-am descris în echilibrul funcțiunilor orga- nismului, este reciprocitatea între două forțe de sens contrar, care nu numai că nu se anihilează, dar se stimulează reciproc. Antagonismul adevărat este dezechi- librant, în timp ce antagonismul interstimulant, este echilibrant al forțelor de sens contrar. Legea amfomecanismului cuprinde trei reguli principale: regula amfomi- metismului, regula amfotropismului și regula amfofrenării. 20 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» a) Regula amfomimetismului (fig. 1) se aplică la organul terminal în acțiunea mediatorilor chimici și a ionilor. Echilibrul funcțional al organului terminal este menținut prin acțiunea mediatorilor chimici și a ioni- lor pe care i-am denumit factori eficienți. Ei sînt reglați de simpatic $i para- simpatic și formează trei cupluri antagoniste, fiecare cuplu fiind compus din- tr-un factor eficient excitator și dintr-un factor eficient inhibitor, factori care se stimulează reciproc. Este fenomenul de stimulare reciprocă descris de noi, care stă la baza a ceea ce am denumit antagonism interstimulant. Aceste cu- pluri sînt: a) acetilcolina — simpatina (Ach-Sy) P) ionul K — ionul Ca (K —Ca) y) echilibrul acido-bazic (E A—B) în primul cuplu, acetilcolina (Ach), care are o acțiune parasimpatomime- tică (P—mim), deslănțuie liberarea de simpatină(Sy), care are o acțiune simpa- tomimetică (S—mim), iar Sy deslănțue liberarea de Ach. în al doilea cuplu, ionul K care are o acțiune P —mim, deslănțuie intervenția ionului Ca, care are o acțiune S—mim, iar ionul Ca deslănțuie intervenția io- nului K. Iată schema pe care am propus-o pentru mecanismul fenomenului de amfomimetism. El se petrece în țesutul efector. Ach provoacă un răspuns celular parasimpatomimetic (RCP), care deslănțuie liberarea de Sy, care provoacă o ripostă celulară compensatoare simpatomimetică (RCCS), de unde rezultă un efect amfomimetic. Sy (ca și Adr) provoacă un răspuns celular simpatomimetic (RCS) care deslănțuie liberarea de Ach, care provoacă o ripostă celulară compensatoare pa- rasimpatomimetic ă (RCCP), de unde rezultă un efect amfomimetic. Ionul K provoacă un răspuns celular parasimpatomimetic (RCCP), care des- lănțuie intervenția ionului Ca, care provoacă o ripostă celulară compensatoare simpatomimetică (RCCS), de unde rezultă un efect amfomimetic. Ionul Ca provoacă un răspuns celular simpatomimetic (RCS), care des- lănțuie intervenția ionului K, care provoacă o ripostă celulară compensatoare parasimpatomimetică (RCCP), de unde rezultă un efect amfomimetic. Dozele mici de Ach și de K sînt amfomimetice cu predominență simpatică (amf S), iar dozele mari sînt amfomimetice cu predominență parasimpatică (amf P). Intre dozele amf P și amf S găsim punctul isomimetic. Dozele mici de Sy (ca și dozele mici de Adr) și de Ca sînt amfomimetice cu predominență parasimpatică (amf P), iar dozele mari sînt amfomimetice cu predominență simpatică (amf S). între dozele amf S și amf P găsim punctul isomimetic. CELE TREI LEGI FUNDAMENTALE 21 Cele patru scheme din figura arată acțiunea mediatorilor chimici și a ionilor. Dozele mici de Adr sau de Sy sînt sinergice cu dozele mari de Ach, pentrucă acționează prin Ach, iar doza mare de Adr sau de Sy este sinergică cu doza mică de Ach, pentrucă acționează prin Sy. Doza mică de Ca este sinergică cu doza mare de K, pentrucă acționează prin K, iar doza mare de Ca este sinergică cu doza mică de K, pentrucă acționează prin Ca. în acțiunea Ach, Sy și Adr, a ionilor K și Ca, dozele mici sînt amfomime- tice cu predominență opusă față de dozele mari. Vom discuta mai în detaliu mecanismul fenomenelor de antagonism inter-- stimulant (care nu este un antagonism adevărat) într7un capitol aparte, în care vom rezuma cercetările noastre anterioare și vom reproduce și unele grafice din publicațiile anterioare. Punctul isomimetic se deplasează la dreapta sau la stînga, după starea ra- portului interreacțional. Un mecanism similar pe care nu l-am studiat suficient, reglează echilibrul acido-bazic. Am denumit raportul între factorul eficient excitator și factorul eficient inhibitor, raportul factorilor antagoniști (RFA). b) Regula amfotropismului. Influxul nervos centrifug, făurit într-un centru sau venit la neuronii centrifugi pe cale senzitivă (reflex) excită în același timp centrii excitatori și centrii inhibitori. Este teoria amfo- tropismului cu predominanță (legea predominențelor) pe care am opus-o teoriei inervației reciproce, pe care o considerăm ca valabilă pentru sistemul somatic dar care, după noi, nu se poate aplica sistemului vegetativ. c) Regula amfofrenării. Orice împiedicare (frenare) a unei forțe aduce după sine printr’un fenomen de reciprocitate, frenarea forței anta- goniste. 2. LEGEA PREDOMINANȚELOR Dacă cele două forțe antagoniste ar fi egale, ele s-ar neutraliza și efectul ar fi nul în funcțiunea organelor. Totdeauna o forță predomină asupra celeilalte, ceea ce asigură eficacitatea sistemului. Legea predominențelor cuprinde regula dozelor mici și a dozelor mari și regula raportului interreacțional. a) Regula dozelor mici și a dozelor mari. Atît în fenomenul de amfomi- metism, cît și în fenomenul de amfotropism, o excitație slabă sau o doză mică dintr’un ion sau mediator chimic, provoacă asupra organului terminal un efect invers aceluia produs de o excitație mai puternică, sau de o doză mai 22 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFIC» mare de mediator chimic sau ion, în realitate, totul revine la acțiunea inversă a dozelor mici și a dozelor mari de mediatori chimici și de ioni, pentrucă un influx slab liberează o cantitate mică de mediator chimic și un influx mai in- tens, o cantitate mai mare. După această regulă, am stabilit faptele următoare (fig. 1): Adr (Sy) are o acțiune S-mim, dar efectul ei este amfomimetic (amf), deoarece provoacă liberarea de Ach, al cărei efect P-mim se adaugă la efectul S-mim al Adr (Sy). în doză mică, acțiunea P-mim a Ach, a cărei liberare este provocată de Adr (Sy), predomină asupra acțiunii S-mim a Adr: rezultă un efect amfomimeticcu predominanță P (amf P). în doza mare, acțiunea S-mim a Adr (Sy) predomină asupra acțiunii P-mim a Ach, a cărei liberare este provocată de Adr (Sy), de unde rezultă un efect amfomimetic cu predominanță S (amf S). Intre dozele mici și dozele mari, se găsește o doză a cărei acțiune S-mim a Adr (Sy) este egală cu acțiunea P-mim a Ach, a cărei liberare este provocată de Adr: este doza isomimetică (IM), care nu produce niciun efect evi- dent. Așa dar, Adr este S-mim, dar efectul său este amfomimetic. în doză mică, efectul este amf P și în doză mare, amf S (regula dozelor mici și a doze- lor mari). Ionul Ca are aceeași acțiune în doză mică și în doză mare ca și Adr (Sy). Se aplică ionului Ca aceeași regulă ca și Adr (Sy). CELE TREI LEGI FUNDAMENTALE 23 Ach are o acțiune P-mim, dar efectul ei este amfomimetic, deoarece pro- voacă liberarea de Sy al cărui efect S-mim se adaugă la efectul P-mim al Ach. în doză mică, acțiunea S-mim a Sy, a cărei liberare este provocată de Ach, predomină asupra acțiunii P-mim a Ach: rezultă un efect amfomime- tic cu predominanță S (amf S); în doză mare, acțiunea P-mim a Ach predo- mină asupra acțiunii S-mim a Sy a cărei liberare este provocată de Ach: re- zultă un efect amfomimetic cu predominanță P (amf P). între dozele mici și dozele mari, se găsește o doză a cărei acțiune P-mim a Ach este egală cu ac- țiunea S-mim a Sy: este doza isomimetică, care nu produce niciun efect. Așa dar, Ach este P-mim, dar efectul său este amfotrop. în doză mică, efectul este amf P și în doză mare, amf S (regula' dozelor mici și a dozelor mari ). Ionul K are aceeași acțiune în doză mică și în doză mare ca și Ach. Se aplică ionului K aceeași regulă ca și Ach. Vedem, așadar, că efectul fiecărui ion și mediator chimic depinde de predominența într-un sens sau într’altul a acțiunii sale directe sau a acțiunii factorului antagonist a cărui intervenție o provoacă. Regula dozelor mici și a dozelor mari se aplică la celulele care sînt su- puse unui factor excitator și unui factor inhibitor, adică la organele terminale. Cît despre neuron și celula endocrină, cercetările noastre nu ne permit să ne pronunțăm asupra mecanismului acțiunii medicamentelor în diferite doze. b) Regula raportului interreacțional. Pentru ca un factor eficient, acți- onînd asupra celulei efectoare a organului terminal sau asupra celulei endo- crine sau asupra celulei nervoase, să producă un efect, trebuie ca aceste celule să posede o capacitate de reacție sau reactivitate. Pe organul terminal, avem de studiat reactivitățile pozitive (R+) Și reactivitățile negative (R—). Am descris la organul terminal o reactivitate S-mim față de Sy, o reacti- vitate P-mim față de Ach, o reactivitate S-mim față de ionul Ca și o reacti- vitate P-mim față de ionul K, Am arătat că aceste reactivități sînt distincte unele de altele, fiecare putînd fi modificată printr-un medicament și nu prin altul (acțiune frenatoare sau acțiune activantă). Vom studia chestiunea mai departe. Pentru fiecare organ terminal, avem de descris două reactivități pozitive pentru fenomenul de excitație și două reactivități negative pentru fenomenul de inhibiție. Felul reactivităților pozitive și al reactivităților negative depinde de acțiunea mediatorilor chimici și a ionilor pe cele două mari grupe de organe din prima noastră clasificare: organe excitate de Ach și inhibate de Sy (or- gane Ach-|-Sy—) și organe excitate de Sy și inhibate de Ach (organe Sy+ Ach—). 24 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Pe organele Ach+Sy—, cum este de exemplu intestinul, reactivitățile po- zitive sînt reactivitatea P-mim față de Ach (RP—mim—Ach) și reactivitatea P-mim față de ionul K (RP—mim—K) și reactivitățile negative sînt reacti- vitatea S-mim față de Sy (RS—mim—Sy) și reactivitatea S-mim față de ionul Ca (RS,—mim—Ca). Pe organele Sy+Ach—, cum este de exemplu miocardul, reactivitățile pozitive sînt reactivitatea S-mim față de Sy (RS—mim—Sy) și reactivitatea S-mim față de ionul Ca (RS —mim —Ca) și reactivitățile negative sînt reacti- vitatea P*mim față de Ach (RP—mim—Ach) și reactivitatea P-mim față de ionul K (RP-mim-K). ^u am studiat suficient reactivitatea la variațiile echilibrului acido- bazic. Pe organul terminal, efectul obținut printr-un factor eficient depinde de raportul între reactivitățile pozitive și reactivitățile negative. Am spus că orice factor eficient S-mim sau P-mim produce un efect amfomimetic, deoarece se adaugă acțiunii proprii, acțiunea factorului opus a cărei liberare o provoacă. Am spus de asemenea că efectul depinde de reacția la acțiunea directă a me- diatorului chimic sau a ionului și de reacția la factorul eficient antagonist a cărui intervenție o provoacă. Predominența nu depinde prin urmare numai de doza mică sau de doza mare a factorului eficient, dar și de capacitatea de reactivi- tate pozitivă și de reactivitatea negativă, adică de raportul între reactivitatea pozitivă și reactivitatea negativă, adică de ceea ce am descris sub numele de raport interreacțional (RIR) = RIR R — Am stabilit acest raport după acțiunea Ach și Sy. Dar avem ca factori eficienți și ionii, și noi trebuie să admitem un RIR față de fiecare din cu- plurile eficiente antagoniste și raporturi reciproce între ele. Nu am studiat încă RIR în cuplurile formate de ioni. Raportul interreacțional (RIR) este raportul între R + și R—. Cînd R + crește sau R—descrește, RIR crește. Cînd R-]- descrește sau R— crește, RIR descrește. Trebuie să spunem dela început că aproape totdeauna datorită fenomenului de stimulare reciprocă, cele două reactivități R+ sau R— cresc sau descresc împreună și că modificările în funcțiunile organelor, în special în stările pato- logice, sînt datorite faptului că creșterile sînt inegale. Predominența depinde, așa dar, de doză (regula dozelor mici și a dozelor mari) și de raportul interreacțional (regula raportului interreacțional). Deoarece efectul depinde de predominență, o doză mică poate să dea un efect excitator CELE TREI LEGI FUNDAMENTALE 25 sau inhibitor, după gra- dul raportului interre- acțional, o doză mare poate să dea un efect într-un sens sau într-al- tul, după gradul rapor- tului interreacțional. Vom lua exemplu Adr(Sy), arătînd efec- tul dozelor mici și al dozelor mari, variind raportul interreacțio- nai (fig. 2). Să presupunem că în stare normală, do- zele 1 și 2 de Adr sînt amf P, doza 3 este IM și dozele 4— și 5 sînt amf S și să examinăm acțiunea Adr asupra vaselor. Dozele 1 și 2 vor fi vasodilatatoare (amf P), deoarece pre- domină acțiunea P- mim a Ach, a cărei liberare este provocată de Adr, doza 3 va fi indiferentă și dozele 4 —și 5 vor fi vasocons- trictoare (amf S), deoa- rece acțiunea S-mim a Adr predomină asupra acțiunii P-mim a Ach, a cărei liberare este provocată de Adr. Aceasta pentru un RIR normal. Dacă, fie prin creșterea reactivității pozitive, fie prin scă- 26 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» derea reactivității negative, RIR se va ridica, punctul IM se va deplasa la stingă și doza 1 va fi vasodilatatoare (amf P), doza 2 va fi indiferentă (IM) și dozele 3, 4 și 5 vor fi vasoconstrictoare (amf S). Dacă, fie prin ridicarea reactivității negative, fie prin scăderea reactivi- tății pozitive, RIR va scade, dozele 1, 2 și 3 vor fi* vasodilatatoare (amf P), doza 4 va fi indiferentă (IM) și doza 5 va fi vasoconstrictoare (amf S). Pentru modificări mai intense, punctul IM se va deplasa mai mult. Așadar, în exemplul dat, ori de cîte ori RIR scade, punctul IM se de- plasează spre dreapta pe schemă; ori de cîte ori RIR crește, punctul IM se deplasează spre stînga. Cînd RIR scade, o doză amf S poate să devină IM sau chiar amf P; cînd RIR crește, o doză amf P poate să devină IM sau amf S. Cele descrise pentru Adr se aplică la Ach, ionul Ca și ionul K, în fiecare caz după acțiunea lor. Din această regulă am ajuns la deducții terapeutice foarte importante. După cum am spus mai sus, regula dozelor mici și a dozelor mari și regula raportului interreacțional nu se pot aplica decît la organele termi- nale. Echilibrul funcțional al organelor terminale depinde pe de o parte de RIR și pe de altă parte, de raportul dintre factorii eficienți antagoniști (RFA), așa dar în ultima analiză, de raportul dintre RFA și RIR, sau de ceea ce am denumit raportul dintre rapoarte (RFA: RIR). Figura 2 arată efectele dozelor mici și mari de Adr după valoarea RIR. După cum vom vedea mai în detaliu într-un capitol aparte, ceea ce am denumit « antagonism interstimulant » este cu totul altceva, decît « antagonis- mul adevărat ». în antagonismul interstimulant nu asistăm la o luptă între două forțe adverse, care tind să se anihileze una pe alta. Forța excitatoare, ca și forța inhibitoare produc efecte amfomimetice, una dintre ele predominînd asupra celeilalte. Antagonismul interstimulant este un antagonism de predominanță, nu între forța excitatoare și forța inhibitoare, dar între o forță amfomimetică cu predominanță excitatoare și o forță amfomimetică cu predominanță inhibitoare. Rezultă de aici că și în excitația și în inhibiția celulei efectuare, este totdeauna prezentă forța corespondentă care stimulează forța opusă. La baza tuturor acestor fenomene găsim fenomenul de reciprocitate, de ajutor reciproc pe care și-1 dau cele două forțe antagoniste, iar nu fenomenul de anihilare a unei forțe prin cealaltă, cum este cazul în antagonismul adevărat. în ce privește țesutul endocrin, nu am putut studia pînă acum decît țe- sutul cromafin. Cercetările noastre au arătat că stimulanții naturali ai țesutului cromafin sînt Ach și ionul K, foarte puțin ionul Ca. Nu am constatat factori antagoniști în țesutul cromafin, cum găsim la organul terminal. CELE TREI LEGI FUNDAMENTALE în centri, găsim fenomene de excitație și fenomene de inhibiție, care sînt interdependente (S e c e n o v, I. P. P a v 1 o v ). Se admite că ambele sînt fenomene active. Cercetările noastre asupra acțiunii nespecifice a medi- camentelor pe centri sînt abia la începutul lor. 3. LEGEA MECANISMULUI CIRCULAR Un factor deslănțuie producerea unui alt factor, care deslănțuie intervenția primului, ceea ce asigură o stare permanentă de funcționare a organelor. Legea amfomecanismului asigură echilibrul, legea predominențelor asigură eficacitatea, iar legea mecanismului circular asigură permanența fenomenelor amfomecanice cu predominanță. IV. SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ GENERALĂ DE REGLARE A FUNCȚIUNILOR ORGANISMULUI 1. DESCRIEREA SUMARĂ A SCHEMEI ANATOMO-FIZIOLOGICE în anul 1928, am propus o schemă a mecanismului de reglare a funcțiu- nilor organismului. Am publicat din 1928 și pînă în 1946 o serie de scheme ale organismului întreg (1932, 1938, 1942, 1944, 1946) din ce în ce mai bine precizate. Deosebim în această schemă: organele terminale sau de execuție și meca- nismul reglator. Ele sînt interdependente și nu pot fi înțelese decît luînd în studiu mecanismul general al funcțiunilor organismului. Schema noastră cuprinde următoarele părți constituente ale organismului întreg, care toate sînt interdependente: a) organul terminal sau de execuție (compus din celule efectoare) ; b) sistemul nervos vegetativ, compus din căile centrifuge nervoase și neuro- hormonale; c) căile centrifuge somatice', d) sistemul centripet, comun funcțiunilor somatice și vegetative; e) pe deasupra tuturor centrilor, scoarța cerebrală, care coordonează toate funcțiunile organismului (I. P. P a v 1 o v ). Numim sistem vegetativ, numai căile centrifuge vegetative. în sistemul vegetativ, înglobăm prin urmare și glandele endocrine, pe care noi le consi- derăm ca un post situat pe sistemul nervos. Deoarece, pe de altă parte, în concepția noastră, glandele endocrine întrețin reactivitatea cerebrală, există un mecanism circular între glandele endocrine și neuroni, Considerăm că există o singură cale senzitivă comună pentru viața soma- tică și viața de relație și nu putem admite căi deosebite senzitive, somatice și vegetative. în această concepție, toate organele sînt influențate de sistemul vegetativ, iar sistemul nervos îl împărțim numai în interes didactic în sistem vegetativ, sistem somatic și sistem senzitiv. Ele sînt în realitate dependente unele de altele. Fig. 3 SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 29 Deosebim: organe terminale vegetative, influențate numai de S.N.V. și organe terminale somato-vegetative, care sînt mușchii voluntari și care sînt echi- librate de S.N.V. și a căror contracție este produsă prin sistemul somatic. Echilibrul celulei efectoare a organului terminal este menținut de raportul dintre factorii antagoniști (RFA). Fiecare dintre factorii eficienți răspunde unei anumite reactivități, iar efectul este rezultatul RFA și raportului interreacțional (RIR), adică raportului dintre rapoarte (RFA: RIR). Cercetările noastre ne-au determinat să stabilim două clasificări ale organelor terminale. Clasificarea noastră nu cuprinde decît organele terminale musculare. Clasificarea I Această primă clasificare este făcută după acțiunea proprie a Ach și a Sy, iar nu după efectele lor amfomimetice: a) organe excitate de Ach și inhibate de Sy (organe Ach+Sy—), ca: muscu- latura bronhică, digestivă, uterină, urinară, biliară, coronariană, musculatura voluntară; b) organe excitate de Sy și inhibate de Ach (organe Sy-ț-Ach—), ca: mio- cardul și vasele circulației generale; c) organe excitate și de Ach și de Sy (organe Ach-f-Sy-J-), ca: membrana nictitantă a pisicii și musculatura netedă a splinei. Clasificarea II a) Organe excitate de P și inhibate de S (organe P+S—), ca: muscula- tura bronhică, digestivă (afară de fibra longitudinală a ileonului terminal de cobai), biliară, uterul de iepuroaică gravidă, coronare, musculatura voluntară etc.; b) Organe excitate de S și inhibate de P (organe S-f-P—), ca: miocardul și vasele circulației generale; c) Organele excitate de P și de S (organe P+S+), ca: fibra longitudi- nală a ileonului terminal de cobai (mai rar de iepure), vezicula seminală, uterul virgin de cobai și de iepure, musculatura venei porte; d) Organe excitate de S (organe S+), ca: membrana nictitantă a pisicii și musculatura netedă a splinei. ★ Organul terminal este echilibrat de trei cupluri, fiecare cuplu fiind format din doi factori eficienți: un factor eficient excitator și un factor eficient inhi- bitor, care se stimulează reciproc (după legea amfomecanismului), dintre care unul predomină asupra celuilalt (după legea predominanțelor) și aceasta în 30 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» mod permanent (după legea mecanismului circular). Factorii eficienți sînt: Ach-Sy, Ca-K, echilibrul acido-bazic. Mediatorii chimici sînt liberați de către influxul nervos care reglează și acțiunea ionilor. Efectul factorilor eficienți este rezultatul reacției organelor față de acești factori. Am descris pentru organele terminale, o reactivitate pentru fiecare factor eficient: Ca, K, Ach, Sy. a) reactivitatea simpatomimetică față de Sy (RS-mim-Sy); b) reactivitatea parasimpatomimetică față de Ach (RP-mim-Ach); c) reactivitatea simpatomimetică față de ionul Ca (RS-mim-Ca); d) reactivitatea parasimpatomimetică față de ionul K (RP-mim-K); Am mai descris și: e) reactivitatea față de histamină (RH). Reactivitatea față de H nu intervine în reglarea normală a echilibrului funcțional al organelor. în stare patologică, o hiperconcentrație în H dereglează echilibrul organelor. Fiecare organ terminal posedă reactivități pozitive (R+) ș reactivități negative (R—). Raportul între R+ și R—este raportul interreacțional (RIR). Pentru organele Ach-^-Sy—, reactivitățile pozitive sînt RP-mim-Ach și RP- mim-K și reactivități negative RS-mim-Sy și RS-mim-Ca. Pentru organele Sy + Ach— R-j-, sînt RS-mim — Sy și RS-mim-Ca și R — sînt RP—mim-Ach și RP-mim-K. Reactivitățile organelor terminale sînt reglate de hormoni și de vitamine care, înafară de acțiunea lor specifică, au și o acțiune nespecifică (vegetativă).. Hormonii și vitaminele reglează și reactivitatea neuronilor. Căile vegetative (care sînt toate numai centrifuge) sînt căile centrifuge nervoase sau eficiente, care reglează mediatorii chimici și ionii și căile neuro- hormonale sau reactivante, care reglează reactivitățile organului terminal, po- zitive și negative. Căile eficiente pleacă din diencefal și trec prin bulb, sim- patic (S) și parasimpatic (P). Căile reactivante sînt două: a) diencefal —cen- trul adrenalinosecretor — neuronul S preganglionar — celula cromafină, care liberează Adr, care se transformă în complex adrenalinic, substanță inactivă care întreține RS-mim față de S și servește de presubstanță din care S extrage Sy; b) diencefal — hipofiză — glande endocrine subordonate — hormoni, care întrețin reactivitatea organelor terminale. înglobăm așa dar glandele endo- crine în S.N.V, Printr-un mecanism circular, ele sînt reglate de sistemul ner- vos și întrețin reactivitatea acestui sistem (mecanismul circular neuroen- docrin). în reglarea reactivității tuturor organelor, joacă un rol important și vita- minele. SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 31 Căile somatice ale organelor somato-vegetative (musculatura voluntară) sînt: căile cortico-nucleare și cortico-subcortico-nucleare. Adăugăm că între organele endocrine există un mecanism de reciprocitate antagonistă*, un organ stimulează un alt organ, care îl frenează pe primul. în concepția noastră, în fenomenul de reciprocitate antagonistă, frenarea se pe- trece nu numai pe cale hormonală, dar și pe cale nervoasă. Căile centripete pleacă dela: zona senzitivă tisulară (ZST), zona senzitivă endocardo-aortică (ZSE-A), zona senzitivă sino-carotidiană (ZSS-C) și zona senzitivă vestibulară (ZSV). Se adaugă zonele senzitive vizuală, auditivă, gus- tativă, olfactivă, care de asemenea influențează reflex tonusul organismului întreg. Am descris sub numele de ZST, uriașa suprafață senzitivă (cuprinzînd și miocardul) formată din terminațiile fibrelor senzitive ale țesuturilor. în or- ganul terminal (OT), în timpul funcționării sale, se produc metaboliți, între care substanțe cu acțiune histaminică, care, dilatînd vasele, exercită o excitație mecanică asupra terminațiilor senzitive (factor mecanic) și care excită și direct aceste terminații (factor chimic), provocînd un influx care urmează calea sen- zitivă tisulară. Din punct de vedere fiziologic, admitem o singură cale senzitivă tisulară în formă de lambda (X), una din ramuri plecînd din piele, adică din ceea ce am denumit ZST periferică, iar a doua ramură, din țesuturile profunde, adică din ceea ce am denumit ZSTprofundă (țesuturile subcutanate, țesuturile apa- ratului locomotor, viscere etc.). Primul este protoneuronul periferic, de care se agață în ganglionul spinal și în omologii săi cranieni protoneuronul profund. Partea verticală a acestei căi în formă de lambda este formată de trunchiul comun, care colectează influxurile și periferice și profunde și care este compus dintr-un șir de neuroni. Admitem o a doua cale senzitivă tisulară profundă, care nu se articulează cu protoneuronul periferic și care trece direct în cordonul simpatic și vag. ZST are o funcțiune reflexogenă care se exercită prin articulația cu neuronii centrifugi vegetativi (S și P, bulb, diencefal) și cu neuronii soma- tici corticali, subcorticali și medulari și o funcțiune perceptivă, care se exercită prin articulația acestei căi cu neuronii senzitivi terminali din complexul ta- lamo-cortical. Normal, prin funcțiunea reflexogenă, ZST întreține printr-un mecanism circular amfotrop, tonusul organului terminal, iar prin funcțiunea perceptivă, întreține simțul existenței sau cenestezia. ZSE-A și ZSS-C sînt antagoniste ale ZST în mecanismul circular amfotrop. ZSE-A este reprezentată prin suprafața senzitivă endocardo-aortică, iar ZSS-C, prin terminațiile senzitive în sinusul carotidian și în glomus caroticum. Stimulii naturali sînt presiunea sanguină (factor mecanic) și metaboliții din s înge (factor chimic). 32 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Am arătat că aceste zone nu influențează reflex numai circulația, cum se admitea, ci și toate funcțiunile somatice și vegetative. ZST de o parte și ZSE-A și ZSS-C de alta, se articulează pretutindeni atît cu centrii excitatori, cît și cu centrii inhibitori. Toate sînt așadar, după denumirea pe care am dat-o, amfotrope, dar ZST are o predominanță într-un sens, iar celelalte două zone, în sensul opus. Calea senzitivă tisulară pe de o parte și căile senzitive endocardo-aortică și sino-carotidiană pe de alta, sînt așa dar, în stare de « antagonism interstimulant», diferit de « antagonismul adevărat». Ele se stimulează reciproc (după legea amfomecanismului), dar una predomină în mod permanent asupra celeilalte (după legea predominanțelor și a mecanismului circular). Ceea ce am descris noi sub numele de « antagonism interstimulant » este reprezentat prin două forțe de sens opus, care se stimu- lează reciproc, în timp ce în « antagonismul adevărat » este vorba de două forțe antagoniste care tind să se anihileze una pe alta. « Antagonismul interstimulant » este un « antagonism echilibrant », iar « antagonismul adevărat » este un anta- gonism dezechilibrând Zona senzitivă vestibulară are un rol important în reglarea tonusului cen- trilor subcorticali și posedă și o funcțiune reflexă vegetativă. Tonusul organismului întreg este influențat reflex, înafară de cele patru căi senzitive, de căile senzitive vizuală, auditivă, olfactivă, gustativă. Căile senzitive mai susmenționate au o funcțiune reflexogenă și o func- țiune perceptivă. Amintim că articulația în ganglionii spinali și în omologii săi cranieni a protoneuronului senzitiv profund și a protoneuronului senzitiv periferic ex- plică interdependența de acțiune a factorilor externi și a factorilor interni, mult susținută și bine demonstrată de I. P. P a v 1 o v și de elevii săi. Existența unui trunchi comun al căilor ST și existența căilor S-C și E-A antagoniste căilor ST, descrise în cercetările făcute de noi, explică nu numai posibilitatea interacțiunii factorilor externi și a factorilor interni, dar și mecanismul echi- librului ce se menține în aceste condițiuni. Ach are un rol vital de primă importanță. Cu excepția inimii și a vaselor generale, ea stimulează toate organele terminale somatice și vegetative, centrii și glandele endocrine. Ach are un rol de apărare, ea fiind prima substanță pe care o lansează țesuturile organismului la invadarea lui de către un antigen și, prin acțiunea sa globulinogenă, ea servește la producerea anti- corpilor. Țesuturile și umorile conțin o substanță inactivă complexul acetilcolinic (C Ach), care servește pentru a întreține RP-mim față de Ach a organelor terminale, centrilor și glandelor endocrine și servește de presubstanță din care toți neuronii, afară de neuronul S postganglionar, liberează Ach. SCHEMA ANAT0M0-F1ZI0L0GICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 33 Deasupra acestui întreg sistem, se găsește scoarța cerebrală, care figurează pe toate schemele noastre publicate din 1928. în starea sa de tonus minimal, scoarța cerebrală are o acțiune permanentă frenatoare generală sau ponderatoare, dar care tranzitoriu poate deveni excitatoare sau exagerat frenatoare. Ea trimite căi spre centrii somatici subcorticali, spre neuronii motori periferici și spre diencefal. Din diencefal, calea trece prin bulb, S și P sau direct prin S și P. între scoarță și diencefal, se găsesc căi corticofuge și căi corticopete, for- mînd un mecanism circular. Scoarța este excitată de ZST și frenată de ZSE-A și ZSS-C. Organismul întreg este menținut printr-un mecanism circular amfotrop ge- neral (cortico-endocrino-efector), compus din căile senzitive și din căile centri- fuge nervoase și neuro-hormonale și care se închide la nivelul organului ter- minal, și care este compus din: un mecanism preganglionar, un mecanism cir- cular bulbar, un mecanism circular diencefalic, un mecanism circular somatic subcortical și un mecanism circular cortical, așa dar din mai multe mecanisme suprapuse. Echilibrarea funcțiunilor organismului și coordonarea lor se face în orga- nul terminal și se menține în anumite limite prin mecanismele superioare (fig. 4). Descriem un mecanism echilibrant terminal (prin cele trei cupluri anta- goniste la nivelul celulei efectoare), care este mecanismul de echilibrare esen- țial, un mecanism coordonator intermediar (prin centrii vegetativi și organele endocrine) și un mecanism coordonator cortical. Mecanismul coordonator cor- tical are, după cum a arătat I. P. P a v 1 o v , rolul de a coordona toate funcțiu- nile organismului. I. P. Pavlov a arătat interdependența scoarței cere- brale și a sistemului vegetativ. Scoarța este legată cu țesuturile organismului prin căi centrifuge și prin căi centripete. Căile centripete sînt exterogenetice și endogenetice. Mecanismul intermediar și mecanismul cortical sînt mecanisme coordona- toare, dar fiecare dintre ele este echilibrat prin forțe antagoniste. Este necesar să dăm cîteva lămuriri asupra acestor trei mecanisme de reglare, în cadrul teoriei noastre a echilibrului funcțiunilor organismului. Mecanismul echilibrant terminal are sediul la nivelul celulei efectoare a organului terminal (OT) și este menținut prin fenomenul de antagonism inter- stimulant descris de noi și bazat pe stimularea reciprocă dintre factorul efi- cient excitator și factorul eficient inhibitor, bine demonstrat de numeroase cercetări pe care le-am publicat anterior. Mecanismul coordonator intermediar este menținut prin centrii vegetativi antagoniști cu stimulare reciprocă. Astfel, ridicarea presiunii sanguine se pro- duce printr-un reflex amfotrop care excită predominant centrul vasoconstric- •3 — c. 290 । 34 MM GOH/SM MT£R5MMUL A h'P Fig. 4 SCHEMA ANAT0M0-FIZ10L0GICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 35 tor bulbar (CV-CB), care excită ZSE-A și ZSS-C, care scad presiunea san- guină printr-un reflex amfotrop cu predominență asupra centrului vasodilatator bulbar (CV-DB). Se produce așadar o stimulare reciprocă între feno- menul de vasoconstricție și cel de ’ vasodilatație, dar nu printr-o acțiune reciprocă directă între CV-CB și CV-DB, ci în mod indirect. Exemple: refle- xul i depresor provocat de hipertensiunea adrenalinică sau provocat de efort etc. Mecanismul coordonator intermediar este un mecanism coordonator par- țial. Centrul vasoconstrictor bulbar coordonează funcțiunile neuronilor fibrelor 9 9 preganglionare simpatice, iar centrul vasodilatator bulbar coordonează funcțiu- nile neuronilor fibrelor preganglionare parasimpatice. Acest mecanism este el însuși echilibrat prin forțe antagoniste care se stimulează reciproc. Așadar, mecanismul echilibrant terminal echilibrează fie- care țesut în parte sau fiecare regiune în parte, iar mecanismul coordonator intermediar coordonează mai multe regiuni tisulare împreună «întărind » în același timp echilibrarea terminală. Mecanismul intermediar cuprinde centrii vegetativi diencefalici și bulbo-medulari și organele endocrine. Mecanismul coordonator cortical este un mecanism de coordonare a tuturor funcțiunilor organismului. Secenov a arătat că în creier se produc nu numai fenomene de excitație, dar și fenomene de inhibiție, fapte foarte bine demonstrate ulterior, cu metoda reflexelor condiționate, de I. P. P a v 1 o v și de elevii săi. Secenov, Pavlov și colaboratorii săi au arătat că există o inter- dependență a fenomenelor de excitație și a fenomenelor de inhibiție din scoarță. Cercetările lor au dovedit pe de altă parte rolul coordonator al scoarței cere- brale asupra funcțiunilor întregului organism. Așadar, mecanismul coordonator cortical este un mecanism coordonator general al tuturor funcțiunilor organis- mului, fiind însă el însuși echilibrat în scoarță prin stimularea reciprocă a fenomenelor de excitație și a fenomenelor de inhibiție. Rolul frenator al scoarței cerebrale a fost arătat pentru prima dată de Secenov. Cercetările noastre, publicate în 1944, ne-au determinat să admitem^ că mecanismul coordonator cortical are, în starea sa de tonus minimal sau bazai, și un rol frenator general și ponderator. El coordonează toți centrii somatici și vegetativi pe care îi are sub dependență, dar în același timp, frenează atît centrii excitatori, cît și pe cei inhibitori (rol ponderator), dar mai ales pe cei excitat ori (rol frenator general). în mod tranzitoriu, scoarța poate deveni excitatoare sau își poate accentua rolul său frenator. Am emis ipoteza că prin acest rol ponderator, mecanismul coordonator cortical « restrînge » limitele între care fenomenele de excitație și de inhibiție 3* 36 PROBEEME DE « FARM AC O RIN AM IE NE SPECUM CĂ » se pot produce în organele terminale și face ca aceste fenomene să se urmeze unul pe altul destul de repede, pentru ca în starea normală, să se mențină un echilibru permanent, cu variații în limite foarte restrînse. Vom da un singur exemplu. Cercetările noastre publicate între anii 1922 și 1926 întreprinse pe vaso- motori în leziunile destructive unilaterale ale axului cerebro-spinal (scoarță, capsula internă, bulb, măduvă) și ale cordonului simpatic (ganglionul stelat care este traversat de căile simpatice ale vaselor membrelor superioare) ne-au condus la concluziile următoare: a) în stare normală, datorită rolului ponderator al scoarței, fenomenele de vasoconstricție și de vasodilatație periferice, ce se produc sub influența mediului extern (variații termice etc.), se urmează unele pe altele, fenomenul de vasoconstricție fiind urmat repede de fenomenul de vasodilatație și acesta, de fenomenul de vasoconstricție. în acest fel, se menține un echilibru între cele două fenomene, care asigură o nutriție normală și o temperatură cvasi- consțantă a pielei. b) Pe orice punct al căilor vasomotoare (dela scoarță pînă la periferie) s-ar găsi o leziune întrerupătoare, rolul ponderator al scoarței dispare, vasele capătă zm automatism exagerat și, sub influența factorilor externi, ele trec dela o vasoconstricție extremă, la o vasodilatație extremă, fenomenele fiind foarte durabile. Noi am găsit la hemiplegiei, de partea paralizată, o temperatură mai scăzută în unele zile și mai ridicată în altele. Acest rol ponderator aparține scoarței cerebrale. Orice leziune întrerupă- toare situată mai jos, provoacă aceleași fenomene prin aceea că separă vasele de centrii corticali care exercită acest rol ponderator. 2. MECANISMUL CORTICO-ENDOCRINO-EFECTOR ȘI MECANISMUL ECHILIBRANT PRIN FORȚE ANTAGONISTE CARE SE STIMULEAZĂ RECIPROC (MECANISMUL ANTAGONIST INTERSTIMULANT) Schema anatomo-fiziologică generală a mecanismului de reglare a func- țiunilor organismului, expusă mai sus, arată interrelațiile cortico-endocrino- efectoare centrifuge și centripete, după concepția lui I. P. P a v 1 o v (meca- nismul * cortico-endocrino-efector). în studiul fiziologiei, patologiei, farma- codinamiei și terapeuticii, trebuie să analizăm atît acest mecanism, cît și meca- nismul antagonist interstimulant, care asigură echilibrul funcțiunilor organis- mului descris de noi. Am crezut nimerit să propunem o schemă și mai simplă, mai ușor de SCHEMA ANATOMO-nZIOLOGlCĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 37 memorat (fig. 4). Ea arată cele două mecanisme. în această schemă, nu am figurat căile centrifuge somatice. Ea cuprinde: — căile trimise de scoarță, prin care acest organ coordonează toate funcțiunile vegetative. Căile vegetative sînt căi centrifuge și sînt com- puse dintr-o cale nervoasă sau eficientă, care reglează, la nivelul celulei efectoare, raportul factorilor antagoniști și o cale neuro-hormonală sau reac- tivantă, care reglează raportul interreacțional (la aceasta se adaugă vitami- nele); — calea senzitivă tisulară, calea senzitivă endocardo-aortică, calea sensi- tivă sino-carotidiană, calea senzitivă vestibulară, căile senzitive auditivă, vizuală, olfactivă, gustativă; — calea senzitivă dela organele terminale la organele endocrine; — calea reactivantă dela organele endocrine la centri. în țesutul efector al organelor terminale, am figurat: — raportul factorilor antagoniști (RFA); — raportul interreacțional (RIR); — raportul dintre RFA și RIR (RFA: RIR), reprezentat în schemă prin două săgeți de sens opus. Schema reprezintă așa dar: — mecanismul cortico-endocrino-efector (vertical); — mecanismul echilibrant prin antagonism interstimulant (orizontal). Mecanismul cortico-endocrino-efector asigură interdependența țesutului nervos, a țesutului endocrin și a țesutului efector al organelor terminale, iar mecanismul echilibrant asigură echilibrul funcțiunilor prin forțe antagoniste care se stimulează reciproc și dintre care una predomină asupra celeilalte (cele trei legi fundamentale, care reglează echilibrul funcțiunilor organis- mului). Cele două mecanisme sînt interdependente. în stare normală, funcțiunile organelor efectoare deslănțue mecanismul circular amfotrop, ale cărui căi centrifuge sînt nervoase și neuro-hormonale, reglînd RFA: RIR. Căile senzitive reglează și glandele endocrine, care reglează reactivitatea centrilor. Orice factor ar acționa pe orice punct al mecanismului circular amfotrop (celula efectoare, căile centripete, centrii, căile centrifuge nervoase și neuro- hormonale) modifică întreg mecanismul circular amfotrop. în anumite condiții, se produce un sindrom patologic care modifică întreg mecanismul circular amfotrop. Factorii patogeni acționează fie pe un anumit punct al mecanismului circular, fie (pe cale sanguină) simultan pe toate părțile sale constituente. 38 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» în ambele cazuri, întreg mecanismul circular este modificat și, cu el, toate funcțiunile organismului. 3. FENOMENELE NORMALE ȘI FENOMENELE PATOLOGICE CARE SE PRODUC ÎN CELULA EFECTOARE A ORGANULUI TERMINAL, ÎN CELULA NERVOASĂ ȘI ÎN CELULA ENDOCRINĂ 1° Insuficiența mijloacelor noastre de studiu Cercetările noastre pe organul terminal au fost făcute numai pe celula efectoare musculară, influențată exclusiv de sistemul vegetativ, sau influen- țată în același timp de sistemul vegetativ și de sistemul somatic (fibra mus- culară voluntară). Nu vom studia mecanismul contracției fibrei voluntare. în anul 1922, am arătat că tonusul musculaturii voluntare este întreținut de cuplurile anta- goniste (Ach — Sy, K — Ca), ca și pentru fibra musculară pur vegetativă. Prin urmare, din acest punct de vedere, fibra musculară pur vegetativă și fibra musculară somatică pot fi studiate împreună, ambele urmînd probabil aceleași reguli. Ca fenomene nervoase în fibra musculară, avem de considerat fenomenul de excitație, care dă contracția (scurtarea) și fenomenul de inhibiție, care dă relaxarea (alungirea) fibrei contra^tile. Pe graficul fenomenelor mecanice, nu putem constata decit scurtarea sau relaxarea organului, deci a fibrilelor contractile. Observăm însă că fenomenele patologice se caracterizează tot prin aceleași modificări și totuși, noi le con- siderăm ca fiind cu totul diferite de fenomenele normale. Pentru a face dife- rența între aceste fenomene, nu avem decît un singur criteriu: condițiile în care se produc. 2° Fenomenele normale a. Celula efectoare musculară. Celula efectoare a organului terminal este reglată de trei cupluri de factori eficienți, care sînt antagoniști și interstimulanți: acetilcolină-simpatină (Ach-Sy), ion K— ion Ca și echilibru acidobazic. Fiecare cuplu este format dintr-un factor excitator și un factor inhibitor care se stimulează reciproc. Raportul dintre factorii eficienți antago- niști se numește raportul factorilor antagoniști (RFA). Celula posedă o capacitate de reacție sau reactivitate pentru fiecare factor eficient: Reactivitate parasimpatomimetică față de Ach (RP-mim-Ach); Reactivitate simpatomimetică față de Sy (RS-mim-Sy); Reactivitate parasimpatomimetică față de ionul K (RP-mim-K) Reactivitate simpatomimetică față de ionul Ca (RS-mim-Ca). Nu am studiat încă, reactivitatea față de variațiile echilibrului acido-bazic SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 39 La Ach răspunde RP-mim-Ach; La Sy răspunde RS-mim-Sy; La ionul K răspunde RP-mim-K; La ionul Ca răspunde RS-mim-Ca. Neluînd în considerare decît primele două grupe, celula efectoare a or- ganelor terminale posedă două reactivități pozitive (R+) pentru excitație și două reactivități negative (R—) pentru inhibiție. Sub numele de raport interreacțional (RIR), am descris raportul între R+ și R • în prima noastră clasificare a organelor musculare, am deosebit organele excitate de Ach și inhibate de Sy (organe Ach+Sy—) ca musculatura bron- hică, digestivă, urinară, uterină, coronariană, biliară și organele excitate de Sy și inhibate de Ach (organe Sy-J-Ach—), ca miocardul și vasele circulației generale (înafară de coronare). Celula efectoare a organelor terminale Ach+ Sy —posedă două reactivități pozitive (RP-mim-Ach și RP-mim-K) și două reactivități negative (RS-mim-Sy și RS-mim-Ca). Organele Sy-j-Ach— au două reactivități negative (RP-mim- Ach și RP-mim-K) și două reactivități pozitive (RS-mim-Sy și RS-mim-Ca). Tonusul celulei efectoare este rezultatul raportului dintre raportul fac- torilor antagoniști (RFA) și raportul interreacțional (RIR), adică rezultatul raportului dintre cele două rapoarte (RFA:RIR). Singurele fenomene normale ce se produc în celula efectoare a organului terminal sînt: fenomenul de excitație și fenomenul de inhibiție. Ambele sînt fenomene active. Admitem provizoriu fenomenul de excitație este un fenomen activ, care dă naștere unui factor X, care provoacă contracția (scurtarea) fibrei contractile și fenomenul de inhibiție este un fenomen activ care dă naștere unui factor Y, care provoacă relaxarea (alungirea) fibrilei’ contractile. Fenomenul de excitație este rezultatul răspunsului reactivității pozitive a celulei față de acțiunea unui factor excitator. Fenomenul de inhibiție este rezultatul răspunsului reactivității negative a celulei la acțiunea unui factor inhibitor. După cum am spus mai sus, ambele fenomene sînt, prin urmare, feno- mene active. b. Celula nervoasă. Pentru neuron, cunoaștem o reactivitate pozi- tivă, care răspunde la stimulii excitatori — Ach, ionul K și mai slab, ionul Ca. Cercetările noastre ne-au arătat că în concentrație mai mare, ionul Ca exercită o acțiune frenatoare față de ionul K. Nu s-a demonstrat încă pentru celula nervoasă, existența unui fenomen activ de inhibiție, asemănător cu cel pe care îl observăm la celula efectoare a organului terminal. 40 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» c. Celula endocrină. Nu am studiat încă decît celula cromafină, care se comportă la fel ca și neuronul. 3° Fenomene patologice a. Celula efectoare a organului terminal muscular. Distingem fenomene patologice de gradul întîi, de gradul doi și de gradul trei. aj Fenomene patologice de gradul întîi. Le-am ob- ținut experimental, prin acțiunea nespecifică a medicamentelor și agenților fizici. Le denumim patologice, deoarece noi considerăm medicamentele ca acționînd ca și factorii patogeni și pentrucă întîlnim în patologie fenomene asemănătoare celor pe care le-am provocat experimental cu medicamente sau agenți fizici. Fenomenele patologice de gradul întîi sînt: fenomenul de excitofrenare fenomenul de inhibofrenare și fenomenul de activare,. Fenomenul de excitofrenare este frenarea excitației', suprimarea reactivității pozitive fața de un factor excitator. Fenomenul de inhibofrenare este suprimarea inhibiției: suprimarea reac- tivității negative față de un factor excitator. Vasele circulației generale posedă o reactivitate pozitivă față de Sy și o reactivitate negativă față de Ach. Yohimbina suprimă R-|- (față de Sy) și lasă intactă R — (față de Ach). Organul rămîne sub acțiunea exclusivă a Ach, care îl inhibă (dilatație). Atropină suprimă R— (față de Ach) și lasă intactă R-j- (față de Sy). Organul rămîne sub acțiunea exclusivă a Sy, care îl excită (contracție). Știm că Sy excită (contractă) și Ach inhibă (dilată) vasele. Acestea sînt însă fenomene active, pe cînd frenarea este un fenomen pasiv.. Tonusul unui vas normal este rezultatul acțiunii antagoniste între Sy și Ach. Vasoconstricția produsă de Sy este rezultatul răspunsului R+ la acțiunea Sy (factor excitator), în timp ce vasoconstricția produsă de atropină este rezul- tatul suprimării R—R,-|- rămînînd intactă; numai factorul antagonist excita- tor mai poate acționa. Vasodilatația produsă de Ach este rezultatul răspunsului R — la acțiunea Ach (factor inhibitor), în timp ce vasodilatația produsă de yohimbină este rezultatul suprimării R-|-, R — rămînînd intactă și nemai putînd acționa decît factorul antagonist inhibitor. Vasoconstricția produsă de atropină este, prin urmare, efectul unui fenomen activ, datorit acțiunii Sy, care nu mai este contrabalansată de Ach (care a fost împiedicată de atropină), un fenomen activ, efect secundar al unui fenomen pasiv, suprimarea R— prin atropină. SCHEMA ANAT0M0-FIZI0L0GICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 41 Vasodilatația produsă de yohimbină este tot efectul unui fenomen activ, datorit acțiunii Ach, care nu mai este contrabalansată de Sy (împiedicată de yohimbină), un fenomen activ, efect secundar al unui fenomen pasiv, supri- marea R + prin yohimbină. Fenomenul de activare este o creștere a reactivității. Am obținut totdea- una cu medicamente o creștere atît a R + , cît și a R—, predominînd într-un sens sau într-altul. Medicamentele digitalice cresc pe fibra miocardică adultă mai mult R -f- decît R—. Fenomenele patologice de gradul întîi, obținute cu medicamente, sînt în genere unilaterale, acționînd într-un singur sens, influențînd sau factorii simpatomimetici, său pe cei parasimpatomimetici, lăsînd intactă acțiunea factorilor antagoniști. Astfel, atropină împiedecă factorii parasimpatomimetici, yohimbină factorii simpatomimetici, chinina numai acțiunea ionului Ca, care este simpatomimetic. Uneori, ele împiedică mai mulți factori parasimpato- mimetici sau simpatomimetici, dar, în general, totdeauna factorii de același sens sînt sau parasimpatomimetici sau simpatomimetici. Astfel, yohimbină împiedecă acțiunea Sy și a ionului Ca, cafeina acțiunea Ach și a ionului K. Fenomenele de activare sînt duble și antagoniste, predominînd însă într-un sens sau într-altul. Fenomenele patologice de gradul întîi le întîlnim în boli. Astfel, am constatat că în timpul febrei, scade reactivitatea față de Ach, atît la nivelul celulei efectoare, cît și la nivelul celulei nervoase. Acesta este un fenomen de frenare: un fenomen de excitofrenare la nivelul organelor Sy+Ach—, ca inima (de unde tahicardie) și un fenomen de inhibofrenare la nivelul orga- nelor Ach4-Sy—, ca intestinul. Este un fenomen de frenare față de Ach la nivelul neuronului. Găsim aceste fenomene de activare în patologie, ca.de exemplu amfotonia hipertiroidienilor, care este o amfotonie cu predominență în sens excitator. (3) Fenomene patologice de gradul doi. Le-am obținut experimental, prin acțiunea specifică a medicamentelor și ne-au servit pentru a ne da seama de diferența între acțiunea nespecifică și acțiunea specifică, denumită mai bine, toxică. Singurul fenomen patologic de gradul doi pe care l-am descris pînă în prezent, este fenomenul de epuizare. Fenomenul de epuizare este datorit unei scăderi sau unei suprimări a reactivității organului față de factorii excitatori și de factorii inhibitori (hipo- reactivitatea mergînd pînă la areactivitate completă), care este reversibilă, dar care poate ajunge ireversibilă, constituind ceea ce denumim noi fenomen patologic de gradul trei. PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Fenomenul de epuizare reversibilă completă este o areactivitate completă a celulei față de orice factor excitator sau inhibitor, fenomenul de areactivi- tate completă este precedat fenomene de egalizare și de fenomene paradoxale. Distingem, de exemplu, pe intestin: — fenomenul de egalizare: o doza mică produce un efect egal cu o doză mare; — fenomenul paradoxal de grad: o doză mică produce un efect mai intens decît o doză foarte mare; — fenomenul paradoxal antagonist de sens: ionul K, din excitator, devine inhibitor și ionul Ca, din inhibitor, devine excitator. îl denumim fenomen paradoxal « de sens », deoarece substanțele produc un efect în « sens » contrar acțiunii lor normale. îl denumim « antagonist», deoarece inversarea acțiunii se adresează atît factorului excitator, cît și celui inhibitor și, prin urmare, cu toate că își schimbă sensul, rămîn antagoniști, însă în sens invers; — fenomenul paradoxal sinergie de sens: ionul K și ionul Ca sînt ambii inhibitori. îl denumim «sinergie», deoarece ionul Ca acționează în sens nor- mal și numai ionul K își inversează acțiunea, devenind astfel ambii siner- gici. — Ach din excitatoare, poate deveni inhibitoare. Cea mai bună modalitate de a observa aceste fenomene este provocarea unei areactivități complete și urmărirea fenomenelor în timpul perioadei în care reactivitatea se restabilește progresiv. înafară de unele fenomene, nu am putut pînă în prezent să seriem diferi- tele faze, așa cum a făcut Vvedenski pe nerv. Organul reacționează fie în paralizie (relaxare), fie în contractură (scur- tare). Dar condițiile în care se produc fenomenele, arată că ceea ce denumim noi paralizie, este diferit de fenomenul de inhibiție și ceea ce denumim con- tractură, este diferit de contracție. Am descris: — Fenomenul de epuizare paralitică directă. Exemplu: luminalul, în doză mare, paralizează organul fără fază de contracție prealabilă; — Fenomenul de epuizare supraliminară în contractură. Histamina, după contracții din ce în ce mai puternice, poate pune organul în contractură cu areactivitate completă. Pe măsură ce reactivitatea revine, se constată diferitele faze de egalizare și paradoxale. — Fenomenul de epuizare supraliminară în paralizie precedată de contrac- tură. Histamina provoacă contracții din ce în ce mai puternice, organul intră în contractură și apoi paralizează. 9 SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 43 , în toate formele de epuizare menționate mai șus, am constatat la un moment dat fazele de egalizare sau paradoxală. în aceste fenomene obținute pe organul terminal, nu am putea distinge ce aparține celulei efectoare și ce aparține sistemului intramural. Vom discuta această chestiune în altă lucrare, însă putem afirma de pe acum că și celula efectoare participă în producerea acestor fenomene. Vedem că atît fenomenul de frenare de gradul întîi, produs prin acțiunea nespecifică a medicamentelor, cît și fenomenul de epuizare datorit acțiunii specifice a medicamentelor, sînt o consecință a scăderii reactivității. Am găsit însă diferențe care ne-au permis să facem o distincție netă între cele două categorii de fenomene. — Fenomenele de frenare sînt totdeauna unilaterale într-un singur sens al antagonismului, împiedicînd • fie factorii excitatori, fie pe cei inhibitori. — Fenomenele de frenare nu se însoțesc, sau nu sînt precedate sau urmate de fenomene de egalizare și paradoxale. — Fenomenele de frenare nu pot ajunge niciodată ireversibile. Fenomenele de epuizare se întîlnesc în patologie. Ceea ce denumeam noi încă din anul 1916 « oboseală », nu este decît un fenomen de epuizare. Sfîrșitul accesului de astm, de epilepsie, al crizei gastrice tabetice, al clau- dicației intermitente etc., este o epuizare a întregului arc reflex și a celulei efectoare. După noi, nu există nicio îndoială că aceste fenomene sînt însoțite de fenomenul de egalizare sau paradoxal. Fenomenul de epuizare intră în grupul fenomenelor descrise de Vve- denski. Ele sînt mai complicate pe organul terminal, al cărui echilibru este mai complex. îl denumim epuizare, pentrucă este vorba de un fenomen pasiv, prin suprimarea reactivității, în timp ce fenomenul de inhibiție este un fenomen activ, constînd în răspunsul reactivității negative față de un factor inhibitor. y) Fenomene patologice de gradul trei. în acest grup, considerăm areactivitatea completă și ireversibilă a celulei, corespun- zînd unei alterări definitive și morții celulei. b. Neuron. Cunoaștem o reactivitate pozitivă (R+) a neuronului. Excitația este răspunsul R+ la un factor stimulant. Cunoaștem diferitele fenomene de inhibiție, între care inhibiția supra- liminară, descrise de P a v 1 o v în activitatea cerebrală. Cunoaștem fenomenele descrise de Vvedenski pe nerv. Nu există nicio îndoială că fenomenul de epuizare pe care l-am descris noi este asemănător fenomenelor descrise de Vvedenski pe nerv. în starea actuală a cunoștințelor noastre, nu 44 PR OBLEME ]J E «FARM AC0 DI N AMIE NE SPECIFIC:Ă » am putea face o comparație între fenomenul de epuizare de care vorbim aici și fenomenele de inhibiție supraliminară din activitatea cerebrală. în acțiunea nespecifică a medicamentelor și agenților fizici, avem de semnalat fenomenul de frenare și fenomenul de. activare față de Ach. Hipno- ticele frenează, în timp ce stricnina și cardiazolul activează acțiunea Ach. Avem de aici încă fenomene de epuizare prin acțiunea specifică a medicamen- telor: epuizare supraliminară cu medicamente care excită și epuizare directă. c. C e lu l a cromafină. Am găsit și la nivelul celulei efectoare enomenul de epuizare, cu fazele de egalizare și faza paradoxală. 4. CĂILE SENZITIVE INFLUENȚATE DE MEDIUL EXTERN ȘI CĂILE SENZITIVE INFLUENȚATE DE MEDIUL INTERN. INTERDEPENDENȚA LOR a) Căile senzitive influențate de mediul extern: calea senzitivă tisulară periferică, căile auditivă, vizuală, gustativă, olfactivă. b) Căile senzitive influențate de mediul intern: calea senzitivă tisulară profundă, calea senzitivă endocardo-aortică, calea senzitivă sino-carotidiană, calea senzitivă vestibulară. c) Interdependența între căile exterogenetice și căile endogenetice. aj Articulații din ganglionii spinali (și omologii cranieni) între protoneuronul periferic și protoneuronul profund al căilor sen- zitive tisulare. PJ Căile auditivă, vizuală, gustativă, olfactivă, conduc influxurile extero- genetice pînă în scoarță, unde ajung și influxurile provenite din calea senzitivă tisulară profundă și periferică, calea senzitivă endocardo-aortică, calea senzitivă sino-carotidiană și calea senzitivă vestibulară. 5. ROLUL HISTAMINEI ÎN ORGANISMUL ÎN STARE NORMALĂ ȘI ÎN STARE PATOLOGICĂ Histamina (H) nu este un mediator chimic, cum este Ach și Sy. Numim mediator chimic, o substanță chimică intermediară între influxul nervos și celulă, rol pe care nu îl are histamina. Dacă excităm centrifug (antidromic) un nerv senzitiv, se liberează din țesuturi histamină, dar fenomenul anti- dromic este un fenomen anormal. în stare normală, histamina este unul dintre stimulanții naturali ai terminațiilor senzitive din țesuturi și în același timp, are o acțiune vasodilatatoare locală. în stările patologice, histamina în exces joacă un rol foarte important, provocînd o excitație intensă a terminațiilor senzitive și deslănțuind ceea ce SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE DECLARE A ORGANISMULUI 45 am denumit în anul 1924, cercul vicios reflex care modifică întreg mecanismul circular amfotrop (inclusiv scoarța). Cercetările noastre au arătat că meta- bolitele în exces produse în țesuturile profunde în sfera de hiperfuncțiune, provoacă cercul vicios reflex în angina de piept, în angina abdominală, în claudicația intermitentă, în accesul de astm etc. Histamina în exces are acțiune și pe celula efectoare: ea excită cea mai mare parte din țesuturile care sînt excitate și de Ach (sînt unele excepții). Vom analiza în amănunt într-o parte specială, acțiunea histaminei. în cantitate mare, histamina frenează sis- temul nervos (cercetările noastre au fost făcute pe centrii superiori) și produce somn. în aceste condiții, ea este antagonistă Ach. 6. REACTIVITATEA GENERALĂ A ORGANISMULUI FAȚĂ DE FACTORII NORMALI, DE FACTORII PATOGENI, DE MEDICAMENTE ȘI DE AGENȚII FIZICI Am arătat mai sus ceea ce înțelegem prin reactivitate și am descris reac- tivitatea țesutului efector al organului terminal, a țesutului endocrin și a țesutului nervos, care sînt interdependente. Este vorba de capacitatea de reacție a fiecăruia dintre aceste țesuturi față de factorii naturali. Reactivitatea generală a organismului este capacitatea de ‘reacție a organismului întreg la diferiți factori. în stare normală, cele trei sisteme (nervos, endocrin și efector) posedă o capacitate de reacție la acțiunea factorilor naturali și a factorilor externi. Reactivitatea organismului întreg este așa dar, rezultanta generală a reac- tivității țesutului nervos, a țesutului endocrin și a țesutului efector al organelor terminale și a interdependenței acestor trei țesuturi. Reactivitatea organismului întreg este reglată de scoarța cerebrală. Factorii patogeni pun în acțiune reactivitatea organismului întreg. Pe orice punct al mecanismului circular amfotrop ar, acționa un factor patogen, datorită interrelației celor trei țesuturi, întreg mecanismul circular amfotrop se modifică. Alteori, factorii patogeni pun în acțiune în același timp, reacti- vitățile tuturor țesuturilor (exemplul unui factor patogen care acționează pe cale sanguină). Reacția la.un factor care acționează pe un punct oarecare al mecanismului circular amfotrop poate fi nespecifică (ca în reacția acestui mecanism la un efort) sau poate cuprinde un element nespecific și un element specific (ca în reacția organismului față de un antigen). Acțiunea medicamentelor și a agenților fizici urmează aceeași regulă. Pe orice punct al mecanismului circular amfotrop ar acționa un medicament sau un agent fizic, întreg mecanismul circular amfotrop este modificat. 46 PROBLEME DE a FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Medicamentul introdus pe cale sanguină, acționează pe cele trei țesuturi care compun acest mecanism, nervos, endocrin, și efector. Ceea ce am descris aici sub numele de mecanism cortico-endocrino-efector nu este decît mecanismul circular amfotrop. La acest mecanism se adaugă în descrierea noastră mecanismul echilibrant prin forțe antagoniste, ambele fiind coordonate de scoarța cerebrală, care prin căile nervoase reglează RFA și prin căile neuro-hormonale, RIR. 7. NOȚIUNEA DE SINERGISM ȘI DE ANTAGONISM ÎN LUMINA TEORIEI ECHILIBRULUI PRIN ANTAGONISM INTERSTIMULANT A. Antagonismul interstimulant Cele trei legi fundamentale care echilibrează funcțiunile organismului stabilite de D. D aniel o p o 1 u, în anul 1928, stau la baza teoriei autorului asupra echilibrului funcțiunilor organismului prin fenomenele de antagonism inter- stimulant. Funcțiunile organismului sînt echilibrate prin forțe antagoniste, care se stimulează reciproc {legea amfomecanismului sau printr-un fenomen analog, o forță predominînd asupra celeilalte (legea predominențelor), fenomen care se petrece în permanență printr-un mecanism circular (legea mecanismului circular). Acest mecanism îl găsim la celula efectoare a organului terminai (amfo- mimetism cu predominență și amfofrenare cu predominență), în conducerea dubla și antagonistă a influxului nervos venit dela scoarță sau dela etaje sub- iacente (amfotropism cu predominență) și între țesuturi endocrine (recipro- citate antagonistă interendocriniană cu predominență). Am insistat în lucrările noastre anterioare asupra faptului că fenomenul de stimulare reciprocă (activare reciprocă) descris de noi, și care stă la baza legii amfomecanismului, este un admirabil mecanism echilibrant. Nu este vorba de un antagonism destructiv, ci de un antagonism constructiv al echilibrului. Iată punctul nostru de vedere expus în publicațiile anterioare. « Noi studiem organul (terminal) pe loc, neseparat de nervii săi, funcțio- nînd în organismul întreg. Funcționarea sa este echilibrată datorită celor două influxuri simpatic și parasimpatic (care după concepția clasică au o acțiune pur antagonistă), care după concepția noastră, este în același timp antagonistă și activantă reciprocă ». « Ceea ce am spus aici ne depărtează considerabil de concepția clasică asupra rolului S și P. După concepția clasică, simpatina liberată de influxul simpatic acționează într-un singur sens; acetilcolina liberată de influxul para- simpatic, acționează în sens antagonist. Cercetările noastre arată că cele două SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 47 substanțe acționează în cele două sensuri: ele sînt amfomimetice. O excitație 9 9 9 a S produce de obicei o vasoconstricție, pentru că acțiunea S-mim a simpatinei, liberată datorită acestei excitații, predomină asupra acțiunii P-mim a Ach, liberată în organul terminal sub impulsul Sy. Dar ea poate produce o vaso- dilatație, cînd acțiunea Ach astfel produsă, predomină asupra acțiunii S-mim a Sy ». 4 Cînd^obținem prin excitarea unui nerv, o vasodilatație, nu avem tot- deauna dreptul de a afirma că acel nerv conține fibre parasimpatice, deoarece chiar fibrele simpatice pot provoca, în anumite condiții, o vasodilatație (acțiunea amf P a Sy). S-au descris, pe lîngă « fibrele simpatice adrenergice » 4 fibre sim- patice colinergice ». După noi, aceasta constitue o eroare. Toate fibrele S sînt adrenergice, căci toate liberează Sy. Dar această din urmă substanță, într-o anumită doză, acționînd asupra unui organ ale cărei proprietăți fundamentale sînt modificate, poate avea o acțiune amf P. De asemenea, toate fibrele P sînt colinergice. Dar Ach pe care ele o liberează are de asemenea o acțiune amfo- mimetică ». « Acest mecanism reglator este foarte important în menținerea echilibrului funcțional al organismului. Cînd una dintre forțe crește și tinde să desechili- breze funcțiunile organismului, ea activează mai mult decît normal funcția antagonistă, căutînd să restabilească echilibrul, cînd una dintre forțe scade, mecanismul reglator acționează în sens invers ». « Era clasic să se admită pînă la cercetările noastre că S și P acționează independent unul de altul în organul terminal, că nu există nicio acțiune reciprocă în organ între cele două funcțiuni, simpatică și parasimpatică. Or, cercetările noastre dovedesc că Adr (Sy) are un dublu rol: acțiunea S-mim asupra celulei și proprietatea activantă asupra formării de Ach; că Ach posedă de asemenea o acțiune dublă: acțiunea P-mim asupra celulei și proprietatea activantă asupra formării de Sy... în timp, ce Sy, produsă de influxul sim- patic prin acțiunea sa S-mim directă, are o acțiune vasoconstrictoare, ea activează liberarea de Ach, care are o acțiune vasodilatatoare; în același timp ce Ach produsă de influxul parasimpatic prin acțiunea sa P-mim directă, are o acțiune dilatatoare, ea activează producerea de Sy, care are o acțiune vasocon- strictoare. Este ceea ce am denumit mecanismul de reglare inter simpato-para- simpatic a organului terminal. . . compus dintr-un fenomen de antagonism și dintr-un fenomen de activare reciprocă Acest fenomen pe care l-am denumit «fenomen de activare reciprocă » sau «fenomen de stimulare reciprocă » a fost descris după numeroase cercetări anterioare făcute între anii 1920 și 1940, asupra fenomenelor pe care le-am descris în organism sub numele de «amfotropism» și asupra «amfotropismului invers în doză mică și în doză mare ». La început, am aplicat termenul de amfotro- 48 PROBLEME DE « FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ » pism atît fenomenelor ce se petrec în celula efectoare a organului terminal, cît și fenomenelor de conducere nervoasă dublă și antagonistă. Mai tîrziu, pe primele le-am desemnat sub numele de « amfomimetism » iar, pe celelalte, sub numele de « amfotropism ». Fenomenele de amfomimetism, de amfotropism și de amfofrenare, descrise de noi, ne-au determinat să facem o separare profundă între antagonismul pur sau antagonismul adevărat în înțelesul etimologic al cuvîntului, astfel cum el a fost înțeles și de autorii care ne-au precedat în antagonismul dintre sim- patic și parasimpatic și între ceea ce am descris noi sub numele de antagonism interstimulant, primul fiind un mecanism deschilibrant și cel de al doilea, un mecanism echilibrant. în adevăr, în antagonismul pur, admis de autori, nu există nicio relație între cele două forțe antagoniste, care tind, prin efectul lor, să se anihileze una pe alta, în timp ce în antagonismul interstimulant, cele două forțe sînt interdependente, stimulându-se una pe alta: forța excitatoare face apel la forța inhibitoare limitîndu-și singură acțiunea excitatoare și forța inhi- bitoare face apel la forța excitatoare, limitîndu-și singură acțiunea inhi- bitoare. Trebue, așa dar, să distingem antagonismul pur sau antagonismul adevărat susținut de diverși autori, de antagonismul interstimulant descris de noi în anul 1940. Autorii au înțeles antagonismul între S și P în sensul etimologic al cuvîntului adică în sensul luptei dintre două forțe care se anihilează una pe alta, în timp ce noi înțelegem prin antagonism interstimulant, acțiunea reciprocă a două forțe de sens opus, care, departe de a tinde să se anihileze, se stimulează una pe alta. Etimologic, termenul de « antagonism » derivă din to awarovicr^a de la avTt (contra) și ayovi^ opiat (lupt). *0 âycov înseamnă luptă și 6 avTayoviaT^<; înseamnă adversar, inamic. Sinergism derivă dela auv (împreună) și epya^co (activez). Or, în antagonismul interstimulant nu există o simplă luptă a unei forțe împotriva celeilalte, ci ea este asociată cu o activare reciprocă a celor două forțe. Antagonismul adevărat conține numai noțiunea de adversitate, în timp ce antagonismul interstimulant, cuprinde și noțiunea de adversi- tate și pe cea de reciprocitate activantă. De aceea, antagonimul adevărat este dezechilibrant, în timp ce antagonismul interstimulant, este un antagonism care asigură echilibrarea funcțiunilor organismului, cînd ele prin acțiunea diferiților factori, tind să se dezechilibreze. Să vedem, în adevăr, cum s-ar putea înțelege antagonismul între simpatic și parasimpatic. a) Nu se poate admite (și nici autorii care ne-au precedat nu au admis) vreo relațiune directă între S și P, ca formațiuni anatomice. SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 49 b) Nu se poate admite de asemenea, vreo relațiune directă între Sy liberată de S și Ach liberată de P. Aici s-au oprit autorii care ne-au precedat și au comis eroarea de a crede că între mecanismul acțiunii Sy și Ach există o completă independență. Autorii au admis, în adevăr, în antagonismul S — P, un antagonism adevărat, adică lupta între două forțe care tind să se anihileze una pe alta. Dacă luăm exemplu fibrei vasculare, S scurtează fibra și P o lungește. Sy se opune ca fibra să fie alungită de Ach și Ach se opune ca fibra să fie scurtată de Sy. Este vorba, așa dar, în concepția acestor autori, de un antagonism adevărat. c) Cercetările noastre au arătat că această concepție este greșită. Ceea ce am descris sub numele de antagonism interstimulant cuprinde și fenomenul de antagonism și fenomenul de activare reciprocă. Există un antagonism între simpatic și parasimpatic: Sy scurtează fibra vasculară, Ach o alungește. Dar în același timp, fenomenul de excitație care scurtează fibra, deslănțue fenomenul de inhibiție, care lungește fibra, iar fenomenul de inhibiție, care lungește fibra, deslănțuie fenomenul de excitație, care o scurtează. Pe baza cercetărilor noastre, care au stabilit în anul 1940 fenomenul de antagonism interstimulant, deosebirile între antagonismul pur sau adevărat și antagonismul interstimulant sînt următoarele. Antagonismul adevărat cuprinde exclusiv noțiunea luptei între două forțe care tind să se anihileze una pe alta. Luînd exemplul acțiunii Sy și Ach asupra contractilității fibrei vasculare, scurtarea fibrei provocată de Sy tinde să anihileze lungirea fibrei provocată de Ach, și invers. în antagonismul inter- stimulant, găsim pe de o parte lupta între cele două forțe, una care scurtează alta care alungește fibra. Dar fenomenul de excitație, care scurtează fibra, deslănțue fenomenul de inhibiție care o lungește și fenomenul de inhibiție deslănțuie fenomenul de excitație. Antagonismul adevărat cuprinde exclusiv noțiunea de adversitate, în timp ce antagonismul interstimulant cuprinde în același timp și noțiunea de adversitate și noțiunea de reciprocitate. Fenomenul de ex- citație, care scurtează fibra vasculară, se opune fenomenului de inhibiție, care o lungește, iar fenomenul de inhibiție se opune fenomenului de excitație. Dar în același timp, fenomenul de excitație face apel la fenomenul de inhibiție, și-și limitează singur acțiunea excitatoare, după cum fenomenul de inhibiție face apel la fenomenul de excitație, și-și limitează acțiunea inhibitoare. De sigur, echilibrul în funcțiunile organelor nu se poate menține decît prin două forțe antagoniste, una excitatoare și cealaltă inhibitoare. Dar cele două forțe se stimulează reciproc, împiedicînd ca excitația sau inhibiția să depășească anumite limite, funcțiunile organului neputînd varia în stare normală decît între anumite limite. Funcțiunile organelor variază ca intensitate, sub influența a diferiți factori, chiar în stare normală, dar aceste variații sînt 4 - c. 290 50 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» supuse variațiilor celor două forțe antagoniste, care se stimulează reciproc. Cînd funcțiunile organului cresc, acest fenomen este datorit unei predomi- nențe a forței excitatoare. Dar creșterea forței excitatoare este însoțită și de creșterea forței inhibitoare, într-un grad mai slab, ceea ce împiedică forța excitatoare să depășească o anumită limită. în cazul unui efort, crește presiunea sanguină, forța excitatoare depă- șește forța inhibitoare, dar ea însăși deslănțuie forța inhibitoare și-și limitează singură, cu ajutorul forței adverse, acțiunea sa excitatoare. Noi am arătat că dozele mici de adrenalină sînt amf P (vasodilatatoare) și dozele mari amf S (vasoconstrictoare) și că dozele mici de acetilcolină sunt amf S (vasoconstrictoare) și dozele mari sînt amf P (vasodilatatoare). Există, așa dar, un antagonism de acțiune între dozele mici și dozele mari, dar nu este vorba de un antagonism adevărat, ci de un antagonism interstimulant, în care o forță excitatoare activează forța inhibitoare iar forța inhibitoare activează forța excitatoare. Este o deosebire esențială între antagonismul adevărat care este un antago- nism dezechilibrând și antagonismul de predominență, care este un antagonism echi- librant al desechilibrului pe care îl produc variațiile funcțiunilor organismului. Dacă am admite antagonismul adevărat, susținut de autorii care ne-au precedat, funcțiunile organismului ar fi sub influența factorilor externi și a factorilor interni în continuu dezechilibru, căci nu vedem în ce fel variațiile în plus sau în minus ale acestor funcțiuni ar putea să revină la echilibrul normal. Antagonismul interstimulant reprezintă un admirabil mecanism, echilibrant, deoarece fiecare fenomen de excitație deslănțue fenomenul de inhibiție care limitează excitația, iar fenomenul de inhibiție deslănțuie fenomenul de exci- tație, care limitează inhibiția. Acest fenomen se produce printr-un mecanism circular (legea mecanis- mului circular) care îi asigură durabilitatea necesară pentru restabilirea echi- librului. Sy deslănțuie liberarea de Ach, care deslănțuie liberarea de Sy, care deslănțuie liberarea de Ach și așa mai departe. în acest mod, reechilibrarea în variațiile fiziologice ale funcțiunilor organismului nu se face dintr-odată, ci progresiv. în stările patologige, restabilirea echilibrului se face mult mai greu, tocmai din cauză că stările patologice se caracterizează prin modificări ale predominenței între factorii antagoniști, sau chiar prin fenomenul de siner- gism, care înlocuește fenomenul de antagonism. Dacă am admite antagonismul adevărat al autorilor, reechilibrarea func- țiunilor organismului ar fi foarte dificilă. Noi considerăm antagonismul interstimulant ca pe un fenomen de apărare a organismului împotriva dezechilibrării funcțiunilor sale. El intervine chiar în stările normale, în variațiile în limitele normale ale funcțiunilor organis- SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 51 mului și este mai ales evident în stările patologice și în efectele medicamen- telor și ale agenților fizici. Am arătat că dozele mici de adrenalină sînt antagoniste dozelor mari, că dozele mici de acetilcolină sînt antagoniste dozelor mari. Dar dozele mici de Adr sînt amf, P, ca și dozele mari de Ach și dozele mici de Ach sînt amf S, ca și dozele mari de Adr. Așadar, dozele mici de Ach sînt sinergice cu dozele mari de Adr, iar dozele mici de Adr sînt sinergice cu dozele mari de Ach. Avem numeroase experiențe și observații în patologie care ne arată că antagonismul interstimulant se poate transforma în sinergism, Această trans- formare nu se poate face decît admițînd fenomenul de activare reciprocă. Antagonismul adevărat nu se poate transforma niciodată în sinergism. Cercetările noastre, care au stabilit fenomenul de activare sau de stimulare reciprocă, ne-au demonstrat că în organism nu se produce niciodată, chiar în stările patologice, un antagonism adevărat, și că totodeuna este vorba de un antagonism de predominență, echilibrat al funcțiunilor organismului care în stările anormale patalogice sau provocate experimental poate prezenta modificări de predominență sau se poate transforma în sinergism. Pe aceste principii ne-am bazat, cînd am descris: sindroamele de predominență și sin- droamele de sinergism (1948). în stările anormale, datorite variațiilor în echilibrul celor două forțe antagoniste, niciodată nu apare antagonismul adevărat, ci numai predominențe în antagonismul interstimulant se exagerează sau scade. Dar predominență nu se produce unilateral numai prin variații ale forței excitatoare sau ale for- ței inhibitoare. După cum am arătat în 1940, cînd o forță excitatoare crește sau descrește, forța inhibitoare variază în același sens. Aceeași regulă o găsim și pentru variațiile forței inhibitoare. în variațiile echilibrului de forțe în limitele vieții normale sau în stările anormale, ambele forțe cresc sau des- cresc în același timp dar gradul de predominență este schimbat față de predo- minența pe care noi trebue să o admitem într-o forță și cealaltă în stare nor- mală. Gradul de predominență este acela care distinge variațiile echilibrului în stare normală și mai ales în stările patologice. Din toate cele enumerate mai sus rezultă că: în organism, antagonismul adevărat nu există, ci numai antagonismul interstimulant', că nici în stările patologice antagonismul interstimulant nu se poate transformă într-un antagonism adevărat* dar că antagonismul interstimulant își poate modifica predominanța sau se poate transforma într-un sinergism, ceea ce-l deosebește total de antagonismul adevărat. Fenomenele de amfomimetzsm, de amfofrenare și de amfotropism descrise de noi, sînt dovezi evidente, că concepția autorilor antagonismului adevărat este cu totul greșită. Aceste fenomene nu se pot explica decît prin antagonismul 52 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» interstimulant descris de noi. Menținerea echilibrului în funcțiunile organis- mului în anumite limite (în limitarea dezechilibrului pe care tinde să-1 producă factorii care influențează organismul normal) nu se poate explica decît prin antagonismul interstimulant. Fenomenul de antagonism interstimulant poate fi de asemenea considerat ca un fenomen de apărare a echilibrului funcțiu- nilor organismului, care după cum am arătat, este de altfel cu totul evident în diferitele sindroame patologice. Vom reaminti acum o serie de fapte din cercetările noastre anterioare, care demonstrează existența fenomenului de antagonism interstimulant și rolul său în organism în stare normală, în stările patologice și în acțiunea nespecifică a medicamentelor și a agenților fizici. B. Amfomimetism, amfofrenare și amfotropism în stare normală Rezultă din cele expuse mai sus că fenomenule de amfomimetism, de amfotropism și de amfofrenare descrise de noi mai sus, neagă ideea antago- nismului adevărat și nu se pot explica decît prin ceea ce am descris sub numele de antagonism inter stimulant, fenomen complet deosebit de antagonismul adevărat. 1° A mf o mimetismul Am dat numele de amfomimetism, fenomenului următor. Un factor natural eficient excitator, aplicat pe celula organului terminal, produce un fenomen de excitație (răspuns celular care deslănțue producerea unui fenomen de inhibiție, care deslănțuie producerea factorului eficient antagonist, care pro- duce un fenomen de inhibiție (ripostă celulară compensatoare), care tinde să restabilească echilibrul. Un factor natural eficient inhibitor pe celula organului terminal, produce un fenomen de inhibiție (răspuns celular), care deslănțuie liberarea factorului eficient antagonist, care produce un fenomen de excitație (ripostă celulară compensatoare) care tinde să restabilească echi- librul. Un factor eficient simpatomimetic produce asupra celulei efectoare a organului terminal un răspuns celular simpatomimetic (RGS), care deslănțuie intervenția factorului antagonist parasimpatomimetic care produce o ripostă celulară compensatoare parasimpatomimetică (RCCP). Efectul produs împreună, de răspuns și de ripostă, este amfomimetică. Un factor parasimpatomimetic provoacă un răspuns celular parasimpato- tnîmetic (RCP), care deslănțuie factorul eficient antagonist simpatomimetic SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 53, care produce o ripostă celulară compensatoare simpatomimetică (RCCS). Efectul răspunsului și al ripostei împreună, este amfomimetic. Factor excitator I Fenomen de excitație -----------------------------► Factor inhibitor I 4, Fenomen de inhibiție -> Amfomimetism *- Factor inhibitor Factor excitator I I 4 4 Fenomen de inhibiție-------------------------------------► Fenomen de excitație ----------------► Amfomimetism *------------------ Factor simpatomimetic I 4 Răspuns celular ------------------------------------------------------------------------------------► Factor parasimpatomimetic simpatomimetic----------------------------। 4 Ripostă celulară compensa- toare parasimpatomimetică -------------------► Amfomimetism <---------------■— Factor parasimpatomimetic l Răspuns celular parasimpatomimetic Factor simpatomimetic Ripostă celulară compen- satoare simpatomimetică Amfomimetism Rezumăm mai jos efectele amfomimetice ale Adr și Sy, ale Ach, ale ionului Ca și ale ionului K. Adr și Sy provoacă din partea celulei efectoare a organului terminal, un răspuns celular S-mim (RCS), care deslănțuie liberarea de Ach, care pro- voacă o ripostă celulară compensatoare parasimpatomimetică (RCCP). Răspunsul și riposta împreună, produc un efect amfomimetic. ... 54 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFIC » Așa dar, acțiunea proprie a Adr și Sy este S-mim, dar ea deslănțuie libe- rarea de Ach, a cărei acțiune este P-mim, iar efectul este amfomimetic. în doză mică, Adr și Sy sînt amfomimetice cu predominență parasimpa- tică (amf P) și în doză mare, sînt amfomimetice cu predominență simpatică (amf S). între dozele amf P și amf S, găsim doza isomimetică (IM). Adr și Sy RCS-----------Ach RCCP -----* AMF <---- Doză mică: amf P Doză neutră: IM Doză mare: amf S Ach provoacă asupra celulei efectoare a organului terminal un răspuns celular P-mim (RCP), care deslănțuie liberarea de Sy, care provacă o ripostă celulară compensatoare simpatomimetică (RCCS). Răspunsul și riposta împreună, produc un efect amfomimetic. Așa dar, acțiunea proprie a Ach este P-mim, dar ea deslănțue liberarea de Sy, a cărei acțiune este S-mim, iar efectul este amfomimetic. în doză mică Ach este amfomimetică cu predominență simpatică (amf S) și în doză mare, este amfomimetică cu predominență parasimpatică (amf P). între dozele amf S și amf P, găsim doza isomimetică (IM). Ach RCP------------>Sy I 4' RCCS ----AMF *-----1 Doza mică: amf S Doza neutră: IM Doza mare: amf P Ionul Ca provoacă asupra celulei efectoare a organului terminal un RCS care deslănțuie intervenția ionului K, care provoacă o RCCP. Răspunsul și riposta împreună, produc un efect amfomimetic. SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 55 Așa dar, acțiunea proprie a ionului Ca este S-mim, aceasta deslănțuie intervenția ionului K, a cărui acțiune este P-mim, iar efectul este amfo- mimetic. în doză mică, ionul Ca este amf P, iar în doză mare, amf S. între dozele amf P și amf 5, găsim doza IM. Ca I 'F RCS-------------->K I 4- RCCP -----►AMF'*------1 “ Ionul K provoacă asupra celulei efectoare a organului terminal un RCP care deslănțuie intervenția ionului Ca, care provoacă o RCCS. Răspunsul și riposta împreună, produc un efect amfomimetic. Așa dar, acțiunea proprie a ionului K este P-mim, dar ea deslănțuie intervenția ionului Ca, a cărui acțiune este S-mim, iar efectul este amfomi- metic. în doză mică, ionul K este amf S și în doză mai mare, amf P. între dozele amf S și amf P, găsim doza IM. K RCP---------► Ca RCCS ----> AMF Trimitem la publicațiile noastre anterioare pentru detaliile experiențelor care demonstrează amfomimetismul adrenalinei și al simpatinei, acetilcolinei, ionului K și ionului Ca. Reproducem cîteva dintre experiențele noastre din anii 1921, 1923, 1924, din 1938 și din 1949. In explicațiile figurilor, se arată mecanismul de producere a fenomenelor (fig. 5—31). O altă serie de experiențe care arată amfomimetismul (prin antagonism interstimulant) la nivelul organului terminal sînt următoarele. 1. Dacă practicăm la intervale de timp destul de lungi (de exemplu 15 minute), mai multe injecții de cîte 10 y de adrenalină, avînd grijă ca în mo- mentul injecției următoare, presiunea să fi revenit la normal, fiecare injecție 56 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» produce același efect. Aceasta arată că dozele de Adr nu se adiționează și că reactivitatea la Adr a revenit la normal după infecția precedentă. Dacă practicăm mai multe injecții de 10 y de Adr la intervale de timp foarte scurte (la fiecare 2 minute, de exemplu), fără să așteptăm ca vasocons- tricția produsă prin injecția precedentă să fi trecut, fiecare injecție pro- duce o vasoconstricție mai intesnă, printr-un fenomen de adiționare a adre- nalinei și ulterior Adr nu. mai produce niciun efect printr-un fenomen de obișnuință datorit acumulării de Ach, a cărei liberare este provocată de Adr. Dacă practicăm la intervale de timp mijlocii (la fiecare 6 minute, de exem- plu), mai multe injecții de 10 y de Adr, avînd grijă ca fiecare injecție să fie practicată într-un moment în care acțiunea vasconstrictoare a Adr a trecut, obținem un fenomen de sensibilizare, datorit unei creșteri a reactivității vasu- lui față de Adr (RS-mim), prin ceea ce am descris sub numele de complex adrenalinic (CA), produs inactiv de transformare a Adr. Dacă continuăm injecțiile chiar la aceste intervale, se produce fenomenul de obișnuință prin acumularea de Ach. Și experiența a doua și experiența a treia probează amfomimetismul. 2. Rezumăm experiențele întreprinse pe ileonul terminal de cobai (fibra longitudinală). a) Introducem la intervale foarte scurte, în baia de Tyrode, la 38°, de 26 de ori, 1 y de Ach. Obținem o ridicare a tonusului din ce în mai pronunțată după care urmează o inhibiție datorită acumulării de Sy, a cărei liberare este provocată de Ach. Dacă tratăm în prelabil organul cu 883 F, care împiedecă acțiunea Sy, nu se produce decît ridicarea tonusului, fără faza de inhibiție. Dacă facem aceași experiență după ce am tratat organul cu atropină, care împiedică acțiunea Ach, nu se produce decît faza de inhibiție prin Sy, a cărei liberare este provocată de Ach. Adăugăm 883 F, care împiedică și acțiunea Sy: tonusul revine la normal. b) Introducem în baia de Tyrode, de 36 de ori, 3y de Ach, care provoacă fenomenul de adiționare, urmat de fenomenul de inhibiție (prin Sy). După atropină, nu se produce decît fenomenul de inhibiție. După atropină + 883 F, nu se produce nicio modificare a tonusului, deoarece atropină a împiedicat acțiunea excitatoare a Ach, iar 883 F a împiedicat acțiunea inhibitoare a Sy, a cărei liberare este provocată de Ach. Aceste experiențe arată amfomimetismul Ach prin fenomenul de anta- gonism interstimulant. In experiențe ulterioare, am arătat că doze foarte mari de Ach produc o inhibiție. Fenomenul descris în 1949 poate fi, așa dar, datorit acumulării de Ach, care a ajuns în doză foarte mare, inhibitoare (amf S) pe intestin. Dar și în aceste experiențe, fenomenul se preduce tot prin Sy, a cărei liberare este provocată de Ach, deoarece el este împiedicat de yohimbină^ SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 57 care (ca și 883 F) împiedicată acțiunea Sy, a cărei liberare este provocată de Ach. Cercetările publicate de noi într-o Comunicare făcută la Societatea de biologie din Paris; (1939) au confirmat cercetările noastre anterioare asupra acțiunii sinergice și a acțiunii antagoniste a Ach și Adr. ^/300m^r.ADR i- V. Fig. 5 Reproducem dintr-o publicație făcută în 1944, care ne va ușura să arătăm, apoi ce trebuie să înțelegem prin termenul de antagonism intersti- mulant. « în publicații anterioare am arătat că, concepția după care Adr este sim- patomimetică și Ach parasimpatomimetică, este falsă. Ambele substanțe acțio- nează atît în sens simpatic cît și în sens parasimpatic. Am denumit aceasta fenomenul de amfomimetism ». 58 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFIC» După ce explicăm mecanismul amfomimetismului, adaugăm cîteva expe- riențe care arată influența reciprocă între simpatină și adrenalină pe de o parte și acetilcolină pe de alta. « Am arătat pe de altă parte că dozele mici de Ach favorizează acțiunea simpatomimetică a Adr. Injectăm o mică doză de Ach și după 2—3 minute, injectăm Adr; Adr provoacă o vasoconstricție net mai intensă decît aceeași doză de Adr întrebuințată singură. Interpretăm acest fenomen în modul ur- mător. Prin acțiunea sa proprie, Ach produce un fenomen parasimpatomimetic (răspuns celular), acest fenomen provoacă un fenomen simpatomimetic (ripos- tă celulară compensatoare), care se produce prin liberare de simpatină, sub- stanță care se sumează cu Adr injectată. în adevăr, Adr și simpatinaau aceeași acțiune (asupra celulei efectoare). Am demonstrat de asemenea că vasoconstric- ția care se produce în laba corespondentă, după excitația simpaticului lombar, este mai intensă după ce am injectat Ach, decît înainte de injectarea acestei substanțe. Ach provoacă un fenomen P-mim (răspuns celular) care deslănțuie un fenomen S-mim (ripostă celulară compensatoare), care este produs prin liberarea de simpatină. Simpatina astfel liberată se sumează cu simpatina liberată prin excitația simpaticului lombar, iar acesta produce o vasocon- stricție mai intensă în labă ». « Tonusul simpatic este amfomimetic, tonusul parasimpatic este tot amfo- mimetic ». «Am cercetat acțiunea Adr și Ach injectate împreună (pe pisica suprare- nalectomizată) ». Prima experiență. Pisica suprarenalectomizată bilateral. Injectăm intra- venos 5y Adr amestecată cu doze diferite de Ach. Au fost obținute următoarele rezultate: 1) 5y Adr: presiunea se ridică cu 20 mm Hg. 2) 5y Adr + 1/lOy Ach: presiunea se ridică cu 40 mm Hg. 3) 5y Adr + 2/10y Ach: presiunea se ridică cu 30 mm Hg. 4) 5y Adr + 5/10y Ach: presiunea se ridică cu 10 mm Hg. 5) 5y Adr + ly Ach: presiunea scade cu 20 mm Hg. 6) 5y Adr + 5y Ach: presiunea scade cu 50 mm Hg. « Cu 5y Adr + 1/10 Ach și cu 5y Adr + 2/10y, Ach acțiunea sinergică este mai intensă decît acțiunea antagonistă și presiunea se ridică cu 40 res- pectiv cu 30 mm Hg, în timp ce după 5y Adr fără Ach, ea se ridică numai cu 20 mm Hg. Cu amestecul de 5y Adr + 5/10y Ach, 5y Adr + 1Y Ach și 5y Ach, acțiunea antagonistă este mai puternică decît acțiunea sinergică și pre- siunea se ridică cu 10 mm Hg, sau scade (dacă doza Ach este mai mare) >>. Luînd exemplu acțiunii Sy și Ach asupra fibrei vasculare, relaxarea (lungi- rea) fibrei provocată de Ach și contracția (scurtarea) tind să se anihileze reciproc SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 59 Toate aceste cercetări arată că nu putem admite antagonismul adevărat între Ach și Sy, între ionul Ca și ionul K și demonstrează fenomenul de anta- gonism interstimulant ^escris de noi. Există un antagonism între Adr și Sy pe de o parte și Ach pe de alta, deoarece Adr produce o vasoconstricție și Ach în doza amf P produce o vasodilatație. Dar acțiunea vasoconstrictoare a Adr nu este datorită unei acțiuni S-mim, ci unei acțiuni amf S, iar acțiunea vasodi- latatoare a Ach nu este datorită unei acțiuni P-mim, ci unei acțiuni amf P. Proba cea mai bună este că, dacă în loc de o doză amf S de Adr, întrebuințăm o doză amf P, se produce o vasodilatație, ca și cu doza amf P de Ach, iar dacă în loc de o doză amf P de Ach, întrebuințăm o doză amf S, se produce o vasoconstricție, ca și cu doza amf S de Adr. După cum am arătat în anul 1940, dozele amf P de Adr și de Ach sînt sinergice și dozele amf S de Ach și de Adr sînt de asemenea sinergice. Or, niciodată un antagonism adevărat nu se poate transforma în sinergism. 2° A mfofrenarea Am descris sub numele de «fenomen de frenare », fenomenul de suprimare a fenomenului de excitație sau de suprimare a fenomenului de inhibiție. Am arătat că substanțele frenatoare au asupra organului terminal o acțiune dublă, pe care am denumit-o acțiune amfofrenatoare. Atropină are o acțiune amfo- frenatoare predominent parasimpatofrenatoare, iar 883 F, 933 F, ergotamina și yohimbină, au de asemenea o acțiune amfofrenatoare, dar predominent simpatofrenatoare. Am descris încă din anul 1936, următorul fenomen de amfofrenare. Injecția intravenoasă de 1 mg de atropină sulfurică la omul normal, suprimă reactivitatea tuturor țesuturilor la Ach (acțiune parasimpatofrenatoare față de acetilcolină — P-fren-Ach). Pe organele terminale, dispare stimularea reciprocă între Ach și simpatină, aceasta din urmă acționând singură asupra celulei efectoare. Simpaticul rămîne singur activ, iar acțiunea parasimpato- mimetică este suprimată. Dacă administrăm zilnic, timp de cîteva săptămîni, pe cale orală, 1—2 mg de atropină, și examinăm tonusul general al organismului înainte și după tratament, constatăm că atît tonusul de sens parasimpatic, cît și cel de sens simpatic scad. Constatăm că tonusul relativ, măsurat pe ritmul inimii, rămîne în jurul a 70, deoarece atît tonusul de sens parasimpatic, cît și cel de sens simpatic, scad. Or, atropină nu împiedică decît acțiunea acetilcolinei (acțiune P-fren-Ach) și nu împiedecă acțiunea simpatinei. Acest efect este datorit tot unui fenomen de reciprocitate: cînd scade tonusul parasimpatic, scade și cel simpatic, dacă administrăm atropină timp îndelungat. 60 Fig. 8 SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 61 Este ceea ce am denumit amfofrenare. Asupra mecanismului amfofrenării nu am putut emite decît ipoteze, în orice caz, în acest fenomen de ordin pasiv, nu se poate vorbi de un antago- nism adevărat, ci de un fenomen de reciprocitate. Faptul că fenomenul de reciprocitate se produce nu numai între fenomenul de excitație și cel de inhibiție, care sunt fenomene active, ci și între fenomenul de frenare a excitației și de frenare a inhibiției, care sînt fenomene pasive, constituie un argument în plus care ne determină să negăm antagonismul adevărat și să susținem că la baza a ceea ce noi denumim antagonism, există și un fenomen de reciprocitate (activare reciprocă a celor două forțe antagoniste). 3° Amf otropismul Am descris sub numele de amfotropism în conducerea reflexelor etc., fenomenul excitației simultane a celor doi centri antagoniști, cu predominență a unuia din centri. O excitație pornită dela scoarță sau un reflex care trece prin centrii situați mai jos, excită atît centrul excitator, cît și centrul inhibitor, predominînd asupra unuia dintre ei. Teoria noastră, a amfotropismului cu predominență se opune teoriei inervației reciproce a lui B a y 1 i s s, B r ii c k e și alții care susțin că într-un reflex, excitația unuia dintre centri este însoțită de inhi- biția centrului antagonist. Această teorie pornește dela ideea antagonismului adevărat, în timp ce teoria noastră se bazează pe ideea antagonismului inter- stimulant. Am adus numeroase probe experimentale și de patologie care demonstrează amfotropismul cu predominență. Cităm, între altele, următoarele trei experiențe. 1) B r ii c k e excită la iepure capătul central al depresorului și obține o rărire a ritmului cardiac de 50%. După vagotomia dublă, se obține prin excitația capătului superior al vagului încă o rărire de 10—20%, care, nepu- tîndu-se produce prin parasimpatic (deoarece vagii sînt secționați), s-ar pro- duce prin inhibiția centrului simpatic. Cercetările nostre ne-au arătat că această interpretare este greșită. în primul rînd, rareori am obținut prin excitația depresorului, o rărire a bătăilor inimii după vagotomie dublă. Uneori însă ea se produce, dar după atropină nu se mai produce, ceea ce arată că această rărire se produce prin acetilcolină. Este vorba de o excitație (și nu de o in- biție) a centrului simpatic, care dă naștere la o doză amf P de simpatină: acți- unea P-mim a acetilcolinei a cărei liberare este provocată în țesut de sim- patină, predomină asupra acțiunii S-mim proprie a simpatinei. 2) La cîine strofantinizat și vagotomizat bilateral, excitația sinusului carotidian provoacă prin excitația centrului simpatic, extrasistole și accese de tahicardie eterotopă. 62 PROBLEME DE «.FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» 3) Excitația sinusului carotidian la cîine provoacă o rărire a ritmului cardiac, care este mai accentuată după vagotomia dublă, deoarece se suprimă efectul excitației centrului simpatic (teoria amfotropismului cu predominență). Ea ar trebui să fie mai puțin intensă după secționarea ansei lui Vieussens dacă teoria inervației reciproce ar fi exactă: în această teorie, se suprimă în adevăr prin secționarea ansei lui Vieussens efectul inhibiției centrului sim- patic. Așadar, efectul produs de reflexul depresor este datorit unei excitații simultane cu predominență P a centrilor parasimpatic P și S simpatic, iar nu unei excitații a centrului parasimpatic și unei inhibiții a centrului simpatic, Bayliss și B r ii c k e au vrut în mod greșit, să aplice la reflexele vegetative, teoria inervației reciproce dela mușchii voluntari, emisă de Vvedenski în anul 1896 la Congresul de F ziologie din Munchen și apoi de Hering și de Sherrington în 1897. La musculatura voluntară avem de a face cu doi mușchi, excitați fiecare de un neuron excitator, în timp ce în reflexele vegetative este vorba de ace- lași mușchi, excitat de un nerv excitator și de altul inhibitor. Fenomenul de amfotropism cu predominență nu corespunde unui anta- gonism adevărat, care este dezechilibrat, ci unui antagonism interstimulant, care este echilibrant. După Bayliss și Briicke, reflexul presor ar fi datorit unei exci- tații a centrului vasoconstrictor bulbar și unei inhibiții a centrului vasodila- tator bulbar, iar reflexul depresor unei excitații a centrului vasodilatator bulbar și unei inhibiții a centrului excitator bulbar. După teoria lui Bayliss, în reflexul presor, excitația centrului sim- patic produce în țesutul efector liberarea de simpatină, care este vasoconstric- toare și inhibiția centrilor parasimpatici suprimă liberarea de Ach, iar în reflexul depresor, excitația centrului parasimpatic produce în țesutul efector liberarea de Ach și inhibiția centrilor simpatici suprimă liberarea de Sy. Reflexul presor ar suprima, așadar, echilibrul în sens simpatic și reflexu despresor l-ar suprima în sens parasimpatic. în realitate, după concepția noastră, în stare normală tonusul fibrei vas- culare este menținut în fibră prin liberarea permanentă de simpatină de către simpatic și de acetilcolină de către parasimpatic și prin fenomenul de stimu- lare reciprocă în fibre între Sy și Ach. în teoria noastră, a amfotropismului cu predominență, reflexul presor este datorit unei excitații atît a centrului vasoconstrictor, cît și a celui vasodila- tator cu predominență asupra centrului vasoconstrictor, iar reflexul depresor, unei excitații a ambilor centri mai sus menționați, cu predominență asupra, centrului vasodilatator. SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 63 în această teorie, în reflexul presor se liberează în fibra vasculară mai multă simpatină decît Ach, iar m reflexul depresor, mai multă Ach decît Sy. Pe cînd, conform teoriei lui B a y 1 i s s , s-ar produce un dezechilibru intens, fără posibilitatea de reechilibrare, în conformitate cu teoria noastră, se produce un dezechilibru moderat și temporar, cu tendința la echilibrare, aceasta prin două mecanisme: unul central și altul periferic (intracelular). în reflexul presor, hiperproducția de simpatină (prin excitația centrilor simpatici) este însoțită de hiperproducția, în mai mică măsură, de acetilcolină (prin excitația grupului parasimpatic), care contrabalansează în parte acțiunea simpatinei, tinzînd la echilibrare. Aceasta este mecanismul central, datorită fap- tului că la excitația centrilor simpatici, se adaugă, în mai mică măsură, exci- tația centrilor parasimpatici (S>P). La aceasta se adaugă mecanismul periferic (celula efectoare) reprezentat prin fenomenul de stimulare reciprocă între Sy și Ach. în reflexul depresor, hiperproducția de acetilcolină (prin excitația para- simpaticului) este însoțită de hiperproducția, în mai mică măsură, de simpatină (prin excitația simpaticului), care contrabalansează în parte acțiunea acetilcoli- nei, tinzînd la echilibrare. Aceasta este mecanismul central, datorită faptului că la excitația centrului parasimpatic, se adaugă în mai mică măsură excitația centrului simpatic (P>S). La acest mecanism se adaugă mecanismul periferic (intracelular), reprezentat prin fenomenul de stimulare reciprocă între Ach și Sy- Teoria lui B a y 1 i s s pornește dela ideea că între simpatic și parasimpa- tic ar exista un antagonism adevărat, compus din două forțe adverse, ale căror efecte în celula efectoare ar tinde să se nimicească unul pe celălalt. Teoria amfotropismului cu predominență pornește de la legea amfomecanismului, după care cele două forțe de sens contrar nu sînt forțe adverse, care tind să se nimicească, ci forțe care se stimulează una pe alta, tinzînd să se ajute între ele,, în menținerea echilibrului: forța excitatoare face apel la forța inhibitoare și forța inhibitoare face apel la forța excitatoare, una micșorîndu-și singură acțiunea prin provocarea intervenției celeilalte. Teoria noastră pornește așadar, dela ideea că între forța simpatică și forța parasimpatică nu există un antago- nism adevărat, ci un antagonism interstimulant. Dacă teoria lui B a y 1 i s s a antagonismului adevărat ar fi exactă, ar trebui ca în fiecare moment, funcțiunile organismului care sînt supuse unor variații de fiecare moment de ordin reflex, datorită excitațiilor venite din mediul extern și intern, să se dezechilibreze; această teorie nu explică modul în care se restabilește echilibrul. După teoria noastră, a antagonismului interstimulant, intră în fiecare moment în acțiune mecanismul de echilibrare, care intervine de îndată ce un factor a produs un dezechilibru. 64 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» După cum am spus mai sus, pentru mediatorii chimici, în antagonismul adevărat pe care se bazează teoria lui B a y 1 i s s s-ar produce un fenomen de adversitate între două forțe de sens opus, în timp ce în antagonismul interstimu- lant, pe care se bazează teoria noastră, se produce în același timp un fenomen de reciprocitate între două forțe de sens opus. înțelegem prin reciprocitate, ajutorul reciproc pe care îl dă forța excita- toare, stimulînd forța inhibitoare și forța inhibitoare stimuîlnd forța excita- toare, pentru a menține echilibrul. Amarătat că între zona senzitivă tisulară (ZST) de o parte și zonele sen- zitive endocardo-aortică (ZSE-A) și sino-carotidiană (ZSS-C) de alta, există un antagonism interstimulant care este diferit ca efecte de antagonismul adevărat Pentru a simplifica expunerea de mai sus, vom da numai exemplul modi- ficărilor presiunii sanguine produse prin excitarea acestor zone. Excitarea căilor senzitive tisulare (CST), care pornesc dela zona senzitivă tisulară (ZST), produce (prin căile reflexului presor) o hipertensiune, în timp ce excitarea căilor senzitive endocardo-aortice (CSE-A) și sino-carotidiene (CSS-C) produce (pe căile reflexului despresor) o hipotensiune. Am arătat, pe de altă parte, mecanismul stimulării reciproce între CST de o parte și CSE-A și CSS-C de alta. Hipertensiunea provocată prin excitația CST deslănțuie un efect depresor, care stimulează CSE-A și CSS-C. Să examinăm fenomenele după cele două teorii. în teoria inervației reci- proce, hipertensiunea este datorită unei excitații a centrului presor și suprimării funcționale a centrului depresor. Prin hipertensiune, ZSE-A și ZSS-C sînt excitate provocîndu-se un reflex depresor prin excitarea centrului depresor și suprimarea funcțională a centrului presor. Este vorba de un antagonism ade- vărat, între reflexul presor și reflexul depresor, unul reprezentînd fenomenul de excitație și altul, fenomenul de inhibiție. în teoria amfotropismului cu predominență, hipertensiunea este datorită unei excitații a centrilor presori și depresori, cu predominență a celui presor. Ridi- carea presiunii excită ZSE-A și ZSS-C, provocînd un reflex depresor produs prin excitația celor doi centri, cu predominență a celui depresor. Este vorba aici de un antagonism interstimulant între reflexul presor și reflexul depresor, unul rezultat prin fenomenul de amfotropism predominent excitator și altul, prin fenomenul de amfotropism predominent inhibitor. Amfotropismul resta- bilește astfel ritmul. Numai admițînd amfotropismul cu predominență, se pot explica fenome- nele de predominență și de sinergism descrise de noi, care explică hipertonia și hipotonia circulatorie, precum și hipertensiunea în șoc, despre care vom vorbi mai departe. SCHEMA. ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 65 Am descris într-un capitol anterior, cele trei mecanisme principale de reglare a echilibrului: mecanismul echilibrant terminal, mecanismul coordonator intermediar și mecanismul coordonator cortical. Am văzut mai sus că mecanismul echilibrant terminal se produce prin Fig. 9 ^8 cm. Fig. 10 . £80WR fenomenul de antagonism interstimulant pe care îl găsim în fiecare dintre cele trei cupluri de factori eficienți. Mecanismul coordonator intermediar este un mecanism echilibrant prin forțe antagoniste, care se stimulează reciproc. 5 — c. 290. i 66 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Se cunoaște încă din 1895 faptul că hipertensiunea produsă de adrenalină deslănțuie un reflex depresor care tinde să corecteze hiperten- siunea. Cercetările noastre au explicat mecanismul acestui fenomen. Este vorba de un fenomen de antagonism interstimulant prin fenomenul amfotropismului cu predominență: injectarea de adrenalină provoacă o hipertensiune care, exci- tînd zonele senzitive endocardo-aortică și sino-carotidiană, provoacă un reflex amfotrop cu predominență parasimpatică, care scade proprietățile fundamen- tale ale miocardului și ale vaselor circulației generale și tinde să corecteze hipertensiunea. Am arătat că zona senzitivă tisulară (ZST) pe de o parte și zonele senzitive endocardo-aortică și sino-carotidiană (ZSE-A și ZSS-C) pe de alta, sînt anta- gonist interstimulante. în ce privește circulația, ZST este amfotropă cu pre- dominență simpatică. (Excitația acestei zone produce vasoconstricție generală, exagerarea proprietăților fundamentale ale miocardului și coronarodilatație). ZSEA și ZSS-C sînt amfotrope cu predominență parasimpatică. (Excitația acestor zone produce vasodilatație generală, scăderea proprietăților funda- mentale ale miocardului și coronaroconstricție). Este vorba, așadar, de un antagonism cu predominență: cele trei zone sînt amfotrope, predominența amfotropismului este inversă la ZST pe de o parte și la ZSE-A și ZSS-C pe de alta. Am descris, pe de altă parte, un antagonism interstimulant între ZST de o parte și ZSE-A și ZSS-C pe de alta. Vom da un singur exemplu. Efortul muscular, prin excitația terminațiilor ZST profunde, provoacă hi- pertensiune și o exagerare a proprietăților miocardului. în același timp, meta- bolitele rezultate în exces din contracția musculară, trec în sînge. Hiper- tensiunea, pe de o parte (factor mecanic), metabolitele în exces (histamina, CO2 etc.) trecute în sînge, pe de altă parte, excită ZSE-A și ZSS-C și deslăn- țuie un reflex depresor care tinde să corecteze efectele excitației ZST: hiper- tensiunea etc. ^Reciprocitatea antagonistă i n t e t e n d o c r i n i a n ă Sînt cunoscute numeroase exemple de interdependență a două țesuturi cu secreție endocrină: hipofiza anterioară excită tiroida, care frenează hipofiza anterioară, testiculul stimulează creasta cocoșului, iar aceasta frenează testi- culul etc. Dar conform concepției noastre, emisă în anul 1948, nu se poate admite o reciprocitate egală între două țesuturi endocrine, căci ar rezulta un efect nul. S-a admis predominența glandei excitatoare asupra glandei frena- toare, dar dacă fenomenul s-ar produce numai pe cale hormonală, nu se poate SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ. DE REGLARE A ORGANISMULUI 67 explica predominență, deoarece cele dcuă acțiuni ar fi de intensitate egală. In concepția noastră (în reciprocitatea antagonistă hipofiză-tiroidă) intervine și sistemul nervos. Hipofiza excită tiroida, dar tiroida frenează hipofiza pe cale hormonală și excită hipofiza pe cale nervoasă. Acțiunea frenatoare a tiroidei asupra hipofizei pe cale hormonală și asupra tiroidei este mai intensă decât acțiunea excitatoare (pe cale nervoasă) a tiroidei asupra hipofizei de unde re- zultă un adevărat amfotropism cu predominență, format dintr-o frenare pe cale hormonală și dintr-o excitație pe cale nervoasă, prima predominînd asu- pra celeilalte. Astfel se explică fenomenul de sinergism descris de noi, pe baza căruia se produce hipertensiunea de care vom vorbi mai departe. C. Rolul antagonismului inter stimulant în sindroamele patologice Vom spune acum cîteva cuvinte cu privire la fenomenul de antagonism interstimultant în producerea sindroamelor patologice. Vom da numai exem- plul hipertoniei circulatorii și al hipotoniei circulatorii în cursul șocului. în concepția noastră, oricare ar fi sediul factorului inițial care provoacă hipertonia circulatorie, se produce un cerc vicios reflex (descris de noi în anul 1924 și în anii următori), care modifică mecanismul circular amfotrop gene- ral și cu el, întreg organismul. Pe traiectul acestui cerc vicios reflex, se află și scoarța cerebrală. în clasificarea noastră, am descris hipertonia circulatorie primitivă și hipertonia circulatorie secundară. în ambele forme, mecanismul circular amfotrop pe traiectul căruia se găsește și scoarța cerebrală, este modi- ficat. în ambele forme, fenomenul care produce ridicarea presiunii sanguine este creșterea raportului interreacțional al fibrei circulatorii. în orice formă de hipertonie circulatorie, centrii nervoși superiori in- tervin ca un factor covîrșitor. De altfel, nu putem concepe funcționarea organismului normal, dacă nu avem în minte schema anatomo-fiziologică a reglării funcțiunilor organismului întreg, care este reglat prin mecanismul circular amfotrop și nu putem înțelege mecanismul unui sindrom patologic, fără a face să intervină mecanismul circular amfotrop. Centrii nervoși superiori intervin, dar ei comandă echilibrul între forțele antagoniste care se stimulează reciproc. Nu putem înțelege mecanismul cor- tico-endocrino-efector fără să analizăm și mecanismul echilibiului prin feno- nomenul de antagonism interstimulant. Ca efecte, totul se înregistrează la nivelul celulei efectoare a organului terminal care în hipertensiune provoacă o creștere a raportului inteireacționai care produce vasoconstricție, mărind rezistența periferică și ridică presiunea sanguină, iar în hipotensiune provoacă o scădere a RIR, care micșorează rezis- 5* probleme de «farmacodinamie nespecifică» tenta periferică și scade presiunea sanguină. în adevăr, fără a subaprecia factorul cardiac, cel mai important factor în ridicarea presiunii sanguine este creșterea rezistenței periferice prin ridicarea RIR, și cel mai important factor în scăderea presiunii sanguine, este micșorarea rezistenței periferice, prin scă- derea RIR. . . Dar după cum am arătat în publicațiile noastre anterioare din 1926 și din anii următori și din 1948, în producerea hipertomei circulatorii, joaca un P.-60 P^SO P’78 p^ p..6(> t/soo.ooo ADR I .......................................................................................... ...........................11 m 11 /1 M.H i >»14 n H ’.IUI”, Fig. 11 mare rol raportul între forțele antagoniste interstimulante ale zonei senzitive tisulare de o parte, și ale zonelor senzitive endocardo-aortică și sino-carotidiană pe de alta, toate găsindu-se sub acțiunea coordonatoare a scoarței cerebrale. în stare normală, presiunea sanguină este menținută prin antagonismul interstimulant între zona senzitivă tisulară (ZST) amfotropă cu predominență simpatică, care ridică proprietățile fundamentale ale miocardului și ale vaselor circulației generale și zonele senzitive endocardo-aortică și sino- carotidiană (ZSE-A și ZSS-C), amfotrope cu predominență parasimpatică, care SCHEMA ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI 69 scad aceste proprietăți. Este vorba, așadar, de echilibrul între două forțe, ambele amfotrope cu predominență, dar cu o predominență inversă. în fiecare din aceste două forțe, avem de înregistrat un amfotropism cu predominență. Pe de altă parte, între amfotropismul cu predominență S al ZST și amfotro- pismul P al ZSE-A și ZSS-C, avem două forțe antagoniste cu stimulare reci- procă, care în stare normală prezintă o predominență de partea ZST (căci altfel ar rezulta un sistem mort), predominență care, în hipertonia circulatorie, se anulează din ce în ce mai mult, puțind să se transforme din antagonism, în sinergism. Pe măsură ce RIR crește, predominență excitatoare a ZST crește și pre- dominența inhibitoare a ZSE-A și ZSS-C scade, iar la un moment dat, pre- dominența excitatoare a ZST crește foarte mult și predominență inhibitoare a ZSE-A și ZSS-C se transformă în predominență excitatoare, ZST devenind sinergică cu ZSE-A și ZSS-C. Fără fenomenul de antagonism interstimulant descris de noi, nu am putea înțelege modificarea de predominență în producerea hipertoniei circulatorii, nici transformarea antagonismului în sinergism, în stadiile înaintate ale acestei afecțiuni. Am descris o altă stare de sinergism în stările de șoc. Un exemplu intere- sant de sindrom de sinergism, opus sindromului sinergie hipertonic, este ceea ce am descris sub numele de sindrom sinergie hipotonic. In cursul șocului experimental am constatat că, prin scăderea RIR a fibrei circulatorii, aceeași doză de Adr care înainte de șoc era amf S (vasoconstrictoare) devine amf P (vasodilatatoare). Același fenomen l-am constatat prin excitarea simpaticului lombar înainte și după șoc și înregistrînd vasomotricitatea la nivelul capilarelor. în șoc, RIR al vaselor este așa de scăzut, îneît o concentrație de simpatină, care normal este amf S (vasoconstrictoare), devine amf P (vasodilatatoare) și prin urmare, sinergică cu acțiunea amf P a adrenalinei. Pentru a simplifica descrierea noastră, am vorbit de modificările RIR în hipertonia și în hipotoria circulatorie, fără a aprofunda mecanismul acestor modificări. Creșterea RIR nu este datorită numai unei ridicări a reactivității pozitive (R+) ci, datorită stimulării reciproce, unei ridicări a R+ și a R—, predominînd asupra R-|-. Scăderea RIR este de sigur rezultatul unei micșorări a R+ și a R—, dar mai ales a R+. Tot pentru a simplifica expunerea noastră, nu am vorbit decît de aparatul circulator. Dar, în realitate, întreg organismul este modificat și în hipertonia circulatorie și în hipotonia circulatorie (digestia, respirația, funcțiunea renală, funcțiunile metabolice etc.). în amîndouă aceste sindroame — hipertonie și hipotonie circulatorie —ne dăm seama de rolul fenomenului de antagonism interstimulant, fără de care 70 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICA» nu s-ar putea produce ceea ce am descris în 1948 sub numele de sindrom de predominență și sindrom de sinergism. în anul 1948 am arătat că și hipertiroidismul este un sindrom de predo- minență și într-un grad mai înaintat, un sindrom de sinergism. Trimetem la Fig. 12 publicațiile noastre anterioare, pentru explicația mecanismului de producere a fenomenelor. ★ în organismul normal, totul se reglează prin cele două mecanisme: meca- nismul echilibrant prin antagonismul interstimulant și mecanismul cortico-endccrino- efector. Noi putem modifica ambele mecanisme prin atropină, care împiedecă acțiunea Ach, funcțiunile organelor terminale rămînînd principial sub influ- ența Sy. Dacă injectăm intravenos, la un om normal, 1,5 mg atropină sulfurică, obținem același efect. Principial, organismul rămîne sub influența unuia singur din cele două sisteme antagoniste. Simpatina rămîne exclusiv S-mim. Ea deslănțuie produce- SCHEMA. ANATOMO-FIZIOLOGICĂ DE REGLARE A ORGANISMULUI rea de acetilcolină, dar reactivitatea P-mim față de Ach a ae fiind suprimată prin acțiunea atropinei, înanta- Pnn aceasta, noi nu am transformata 8 imată. Am su- gonism adevărat, deoarece forța opusa forței Fig. 13 -J—L-U4-J—1—> Fig. 14 primat pur și simplu forța P-mim și a rămas singură forța S-mim, fără forța antagonistă. Este vorba de o stare anormală, cu totul desechilibrată, care arată rolul echilibrant al antagonismului interstimulant. ★ Acest exemplu ne ajută să trecem la farmacodinamia nespecifică, care ne procură un număr important de fapte care demonstrează rolul fenomenului de antagonism interstimulant în organism. Am dat mai sus exemplul atropinei care, împiedicmd acțiunea Ach, transformă fenomenul de antagonism interstimulant, bazat pe reciprocitatea antagonistă, într-un sistem unilateral, pur simpatomimetic, care reprezintă o înainte de atropină 104™. ^08 mm rik î V^r l/r \lO* AM fM :‘» ilr e > i i . f i < i i . t t> i i i < i i l l i < i i t i LABA DREAPTĂ PMSiUHL CAPOHD J 5% ADR Ort. fem. stângă înainte 883 F OP PAP pa. 43 ^40 ^43 W STA ALO A . ADR | oPPem.sL-oa^ S83r 40 85 42 80 47^7 \ssADR după 885R 5/ după atropină 45 42 ort. fem. Stângă. Fig. 20 nism, compus din țesutul nervos, țesutul endocrin și țesutul efector al organelor terminale. Cele trei acțiuni sînt interdependente. Această concepție schimbă complet cîmpul nostru de acțiune în terapeu- tică. în tratamentul digitalic de exemplu, avem interesul de a asocia stricnina, care; mărește reactivitatea scoarței cerebrale și în acest fel scoarța întărește intr-un anumit sens acțiunea digitalei pe miocard. Acțiunea nespecifică a medicamentelor și a agenților fizici urmează în mod strict cele trei legi fundamentale care reglează funcțiunile organismului în- treg: legea amfomecanismului, legea predominențelor și legea mecanismului cir- cular. în rezumat, medicamentele influențează, prin acțiunea lor nespecifică, atît mecanismul cortico-endocrino-efector, cît și mecanismul echilibrant prin forțe antagoniste. Vom da acum cîteva detalii asupra acțiunii nespecifice a medicamentelor. 1. Acțiunea nespecifică se exercită: a) Crescînd sau scăzînd anumite reactivități ale celulei organului ter- minal și favorizînd sau împiedicînd în acest fel acțiunea factorilor naturali; 78 PROBLEME DE « FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» b) Crescînd sau scăzînd reactivitatea neuronilor și a celulelor endocrine, față de factorii naturali care îi influențează; c) Inactivînd fermenții, ca de exemplu colinesteraza sau factorii adreno- xidanți, și favorizînd astfel acțiunea Ach sau Sy; d) Provocînd liberarea de mediatori chimici (de exemplu: acțiunea acetil- colinergică a antigenelor); De sigur că medicamentele și agenții fizici au și alte acțiuni, ce ne sînt încă necunoscute. 2. Medicamentele, prin acțiunea lor nespecifică, influențează acțiunea fac- torilor vegetativi naturali asupra tuturor celulelor organismului: a) Asupra celulei efectoare a organului terminal influențează acțiunea factorilor inhibitori sau a factorilor excitatori sau uneori, a ambelor categorii de factori, în aceste cazuri efectul depinzînd de predominență. b) Asupra neuronilor (corp celular, prelungiri, terminații) și a celulelor endocrine influențează acțiunea mediatorilor chimici și a ionilor care sînt stimulanții naturali ai acestor celule; 3. Pe organul terminal medicamentele influențează de multe ori mai mulți factori vegetativi naturali și efectul obținut este produs de predominența de acțiune. Adeseori, medicamentul acționează în același timp asupra a doi fac- tori vegetativi antagoniști, și efectul (excitator sau inhibitor) depinde de pre- dominența acțiunii favorizante față de factorii vegetativi excitatori sau inhibi- tori. De aceea, nu este suficient să stabilim acțiunea nespecifică a unui medi- cament asupra unui singur factor, ci este indispensabil să vedem cum influen- țează el toți factorii antagoniști; 4. Efectul obținut asupra unui organ terminal depinde de doză (regula dozelor mici și a dozelor mari) și de raportul interreacțional (regula raportului interreacțional). în acest fel, efectele medicamentelor se suprapun efectelor factorilor vegetativi naturali asupra cărora acționează, care depind de aceleași reguli. 5. Acțiunea specifică este evidentă cu dozele mari, toxice. Ea împiedică acțiunea factorilor naturali.. Terminînd acest paragraf, inșistam asupra a trei puncte importante. 1. Termenul de specific pe care l-am întrebuințat în desemnarea acțiunii medicamentelor, nu are nimic de a face cu termenul de specific antimicrobian, întrebuințat de exemplu pentru desemnarea acțiunii chininei în malarie, sau a substanțelor arsenicale în sifilis. înțelegem prin termenul « specific », acțiu- nea proprie a medicamentului, care este în general deosebită dela un medica- ment la altul. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 79 2. Nu excludem existența de medicamente a căror acțiune terapeutică este datorită nu acțiunii nespecifice, ci acțiunii specifice și pe care le putem întrebuința în doze care nu dau efecte ireversibile. Nu toate medicamentele in care se a Fig. 21 au o acțiune nespecifică. 3. Sub numele de medicamente se înțelege un număr enorm de substanțe și anume tot ceea ce putem noi întrebuința în tratamentul bolilor. Ele sînt grupate fără nicio ordine în tratatele pe fiecare zi ce trece alte substanțe, clasate nelogic. Farmacodinamia nespe- cifică se aplică la o bună parte dintre aceste substanțe întrebuințate în tera- peutică și va fi nevoie de foarte mult timp pentru a întreprinde cercetările de farmacodinamie nespecifică asupra tuturor agenților terapeutici. Noi cre- dem însă că trebuie sa facem o revi- zuire a farmacodinamiei și a terapeu- ticii și să întrebuințăm medicamentele după ce le-am stabilit mecanismul de acțiune în stare normală și patologică. Or, pentru aceasta, trebue să ne bazăm pe principiile farmacodinamiei nes- pecifice, care explică pentru foarte multe medicamente, efectele lor terapeu- tice prin influența pe care ele o exercită asupra acțiunii factorilor naturali și care stabilește pentru prima dată o bază fiziologică farmacodinamiei. Va fi de sigur nevoie de mult timp pentru lichidarea trecutului neștiințific al farmacodinamiei și terapeuticii curente. 4. în concepția noastră deosebim, ca și pentru medicamente, în acțiunea agenților fizici, o acțiune nespecifică, care se exercită prin influențarea acțiunii factorilor naturali care reglează funcțiunile organismului și care poate fi aceeași pentru agenți fizici deosebiți și o acțiune specifică, în general diferită dela un agent fizic la celălalt. Cercetările noastre asupra acțiunii nespecifice a agenților fizici sînt în curs. 5. Avem din ce în ce mai mult tendința de a înlocui termenul «specific» cu « toxic ». Am constatat în adevăr în ultimul timp că medicamentele produc asupra celulei fenomene ce nu le putem atribui decît toxicității lor. în orice doză medicamentul are o acțiune nespecifică și una specifică, dar caracterele acțiunii specifice apar în dozele mari, care sînt toxice. Pentru moment considerăm ca acțiune specifică (toxică) aceea caracterizată printr-o alterare a reactivității de altă formă decît aceea ce găsim în fenomenul de activare și în fenomenul de frenație care sînt efecte ale acțiunii nespecifice. 80 PROBLEME DE * FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ » Hiporeactivitatea în fenomenul defrenație este unilaterală, lăsînd intactă acțiunea factorului antagonist, în timp ce hiporeactivitatea în acțiunea specifică (epuizare) este bilaterală și este însoțită de fenomene care intră în grupul celor descrise de V. Vvedenski (fenomene de egalizare, fenomen paradoxal de grad, fenomen paradoxal antagonist de sens, fenomen paradoxal sinergie de sens). Aceste fenomene compun ceea ce am descris sub numele de epuizare directă peralitică, epuizare transliminară în contracțiuni și epuizare transliminară în paralizie post- contracturală. Fig. 22 Fenomenele de epuizare sînt singurele ce am constatat pînă acum în acțiunea specifică a medicamentului. Este posibil ca această acțiune să se mani- feste și prin alte fenomene. Trimitem pentru detalii la capitolul anterior în care am tratat despre fenomenele care se produc în celulă în stare normală și patologică. 2. MECANISMUL CORTICO-ENDOCRINO-EFECTOR ȘI MECANISMUL ECHILIBRANT PRIN FORȚE ANTAGONISTE ÎN ACȚIUNEA NESPECIFICĂ A MEDICAMENTELOR ÎN GENERAL. MECANISMUL CORTICO-ENDOCRINO-EFECTOR SINERGIC ȘI MECANISMUL CORTICO-ENDOCRINO-EFECTOR ANTAGONIST Schema generală a mecanismului de reglare a funcțiunilor organismului arată mecanismul cortico-endocrino-efector care stabilește interdependența dintre cele trei țesuturi și mecanismul antagonismului interstimulant, care stabilește interdependența dintre factorii antagoniști. Medicamentele acționează asupra ambelor mecanisme. în ce privește acțiunea lor pe mecanismul echilibrant, ea urmează cele trei legi fundamentale care reglează funcțiunile organismului : a) legea amfome- PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 81 canismului, cu regula amfotropismului, regula amfofrenării și regula reciproci- tății antagoniste} b) legea predominențelor, cu r egida dozelor mici și a dozelor mari și regula raportului interreacțional și c) legea mecanismului circular. în ce privește acțiunea medicamentelor asupra mecanismului cortico- endocrino-efector } ea urmează trei reguli: a) regula interdependenței de acțiune, pe cele trei țesuturi, b) regida predominanței de acțiune, pe anumite țesuturi, c) regula sinergismului și antagonismului între două din cele trei acțiuni. Ambele mecanisme sînt circulare: un factor influențează un al doilea factor, care-1 influențează pe primul (legea mecanismului circular). Vom da cîteva exemple: 1. Injectăm unui animal, intravenos, o doză suficientă de acetilcolină. Această substanță modifică cele două mecanisme. Ea modifică mecanismul echilibrant, urmînd legile menționate mai sus. Ea modifică și mecanismul cortico-endocrino-efector. Am descris în efectele acetilcolinei patru faze, dintre care nu ne interesează pentru moment decît primele două:/^« de șoc hipotensiv acetilcolinic și faza de contrașoc neuro-adre- nalinic. Dela început, Ach acționează asupra celor trei țesuturi. Dar în faza de șoc hipotensiv acetilcolinic, acțiunea ei predomină pe țesutul efector al inimii și al vaselor generale (de unde bradicardie și hipotensiune), iar în faza de contra- șoc neuro-adrenalinic, acțiunea sa predomină pe centrii nervoși și pe medulo- suprarenală (de unde, accelerarea ritmului și deseori hipertensiune). în această acțiune, Ach urmează regula interdependenței și regula predo- minanțelor. Dar, pentru a simplifica expunerea noastră, nu am luat în considerare, în efectele pe țesutul efector al organului terminal, decît acțiunea pe miocard și pe vasele circulației generale, care sînt organe Sy+Ach — și la care acțiunea Ach pe țesutul efector este inhibitoare. Ea acționează însă pe organele ACH+ Sy— (intestin etc.) la care acțiunea Ach pe țesutul efector este excitatoare. Am spus că Ach injectată intravenos acționează pe cele trei țesuturi: excită țesutul nervos și țesutul endocrin, inhibă organele Sy+Ach — și excită organele Ach+Sy—. Vom examina acum mecanismul cortico-endocrino-efector în efectele pe organele Sy+Ach— și pe organele Ach+Sy—. Pentru organele Sy+Ach —, acțiunea Ach pe țesutul nervos și endocrin este excitatoare și pe țesutul efector, inhibitoare; avem așadar de a face cu un mecanism cortico-endocrino-efector antagonist. Pentru organele Ach+ Sy—, acțiunea Ach pe țesutul nervos și endocrin este excitatoare și pe țesutul efector, tot excitatoare; avem așadar de a face cu un mecanism cortico-endocrino-efector sinergie. 6 — c. 290 82 Fig. 24 PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 83 In această acțiune, Ach urmează regula sinergismului și a antagonismului. Exemplul dat aici poate servi în acțiunea multor factori naturali și în acțiunea multor medicamente. 2. Cercetările noastre au arătat că medicamentele digitalice au o acțiune nespecifică și o acțiune specifică. Ne vom ocupa aci numai de acțiunea nespecifică. Prin acțiunea lor nespecifică, medicamentele digitalice favorizează pe toate organele terminale mai mult factorii excitatori decît factorii inhibitori, înafară de țesutul embrionar al inimii, la care acțiunea favorizantă predomină asupra factorilor inhibitori. Așadar, pe organele Ach+ Sy—, ca musculatura diges- tivă, urinară, uterină, bronhică, coronariană, musculatura voluntară, medi- camentele digitalice favorizează mai mult factorii excitatori (Ach și K) decît factorii inhibitori (Sy și Ca); pe organele Sy+Ach—, și anume pe miocard și pe vasele circulației generale, medicamentele digitalice favorizează mai mult acțiunea factorilor excitatori (Sy și Ca), decît a factorilor inhibitori (Ach și K) înafară de țesutul embrionar al inimii, pe care medicamentele digitalice favori- zează mai mult factorii inhibitori (Ach și K) decît factorii excitatori (Sy și Ca). Cercetările noastre au arătat de asemenea că, pe țesutul nervos și pe țesutui endocrin, medicamentele digitalice favorizează acțiunea Ach, factor stimulant al acestor țesuturi. Aceste cercetări, publicate în 1943 și în anii următori, au arătat, după cum am spus mai sus, că medicamentele digitalice nu sînt medi- camente cardiace, ci medicamente generale și că, prin urmare, în acțiunea cardio- vasculară, efectele medicamentelor digitalice pe țesutul efector al miocardului și al vaselor sînt nu numgfe-rezultatul acțiunii directe pe acest țesut, ci și rezultatul acțiunii lor pe Sistemul nervos și pe sistemul endocrin, care reglează țesutul efector. Iată, după cercetările noastre, mecanismul cortico-endocrina-efector în ac- țiunea medicamentelor digitalice. Pentru a simplifica expunerea noastră, vom studia mai întîi mecanismul efectelor produse de o doză terapeutică de digitală asupra unei singure proprie- tăți a miocardului, contractilitatea. Digitala acționează asupra contractilității miocardului prin acțiunea sa directă (miocardică) și indirect, prin sistemul nervos și prin sistemul endocrin. Prin acțiunea sa directă asupra fibrei adulte a miocardului, digitala, favo- rizînd mai mult acțiunea Sy și Ca (care sînt factori excitatori) decît acțiunea Ach și K (care sînt factori inhibitori) mărește contractilitatea. în același timp, favorizînd acțiunea Ach asupra adrenalinosecreției și acțiunea Ach asupra centrilor care influențează și ei adrenalinosecreția, se adaugă efectul neuro- endocrin la efectul direct în creșterea contractilității. Intervine cu siguranță și acțiunea digitalei asupra altor glande endocrine, pe care noi nu le-am studiat* 6* probleme de «farmacodinamie nespecifică» Fenomenele descrise aici constituie ceea ce am denumit mecanism cortico- Fig. 26 endocrino-efector sinergie. în adevăr, acțiunea directă asupra țesutului efector și acțiunii pe țesutul nervos și pe țesutul cromafin dau efecte de acelaș sens. Vom lua acum exemplul ac- țiunii digitalei asupra țesutului embrionar al inimii, pe care acest medicament favorizează mai mult factorii inhibitori (Ach și K) decît factorii excitatori (Sy și Ca). Prin acțiunea sa directă asupra nodului sino-auricular și asupra fascicu- lului lui His, digitala are o ac- țiune cronodromotropă negativă. Dar prin acțiunea sa neuro-en- docrină, efectul cronodromotrop negativ, rezultat al acțiunii me- dicamentelor digitalice pe fasci- culul embrionar, tinde să fie co- rectat de un efect cronodromotrop pozitiv. Avem de a face aici cu ceea ce am denumit mecanism cor- tico-endocrino-efector antagonist. în adevăr, pe cînd prin ac- țiunea directă pe țesutul embrio- nar ai inimii, se produce inhi- biție, prin acțiunea excitatoare asupra centrilor care măresc și adrenalinosecreția, se produce o excitație a automaticității și con- ductibilității. Dacă examinăm acum efectele digitalei asupra întregului mio- card, ne dăm seama că, pe miocar- dul adult și miocardul embrionar, avem de considerat două meca- nisme neuro-endocrino-efectoare deosebite. în acest fel, noi trebuie să cer- cetăm mecanismul acțiunii batmotonoinotrope pozitive și cronodromotrope PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 85 negative, care explică ridicarea forței cardiace și rărirea ritmului care trebuie să se găsească într-un raport armonios pentru a obține bune efecte terapeutice în insuficiența miocardică. Mecanismul cortico-endocrino-efector în acțiunea digitalei este însoțit de fenomenele produse prin mecanismul de echilibrare: modificările în pro- prietățile fundamentale ale miocardului sînt rezultatul acestui mecanism. în publicații ulterioare, vom arăta că acest mod de studiu corectează nume- roase greșeli comise în farmacodinamia clasică și în interpretarea acțiunii terapeutice a digitalei. Acest mod de a cerceta ne-a dus la noi metode tera- peutice, bazate pe asocierea a diferite medicamente cu medicamentele digita- T ACh de ei/w-ic A Ch dupo atropină Fig. 27 lice, metodă care poate corecta acțiunea viciată a acestor medicamente, pe care o constatăm deseori în terapeutică. 3. Cercetările noastre au arătat că asupra țesutului efector al organelor terminale, atropină are două acțiuni: o acțiune antiacetilcolinolitică (prin inac- tivarea colinesterazei), care favorizează acțiunea Ach și o acțiune parasimpa- tofrenatoare (prin micșorarea reactivității P-mim față de Ach a țesutului efector) care împiedică acțiunea Ach. în doză mică, predomină prima acțiune și în doză mare, a doua. Astfel se explică fenomenul semnalat de noi în 1912 asupra inimii, și în 1921 asupra vaselor, esofagului, stomacului, intestinului și musculaturii vo- luntare : dozele mici de atropină răresc ritmul și micșorează presiunea sanguină, excită esofagul, stomacul, intestinul și ridică tonusul musculaturii voluntare, în timp ce dozele mari, accelerează bătăile inimii și ridică presiunea sanguină, inhibă esofagul, stomacul și intestinul și scad tonusul musculaturii voluntare. Regulă generală: dozele mici de atropină excită organele Ach-ț- Sy — și- inhibă organele Sy-|- Ach — și dozele mari, inhibă organele Ach+ Sy— și excită organele Sy-f- Ach—. între dozele mici și dozele mari, se găsește vinpunct neutru, care corespunde unei doze cu cele două acțiuni egale. 86 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFIGĂ» Punctul neutru pentru omul normal se găsește în jurul a 2/10 mg atropină sulfurică în injecție intravenoasă. Cercetările noastre au arătat, pe de altă parte, că atropină nu are asupra țesutului nervos și a țesutului endocrin decît acțiune antiacetilcolinolitică, inacti- vînd colinesteraza și favorizînd astfel acțiunea Ach. Aceste țesuturi sînt exci- tate de atropină. Injectăm o doză de 1—1, 5 mg atropină sulfurică la om. Cu această doză pe organul terminal, acțiunea care împiedică Ach (parasimpatofrenatoare) întrece acțiunea care o favorizează (antiacetilcolinolitică). Dar acțiunea atro- pinei se exercită simultan asupra țesutului efector al organelor terminale, asupra țesutului nervos și a țesutului endocrin. Vom examina efectele atropinei pe automatismul inimii. Ritmul inimii se accelerează. Acest fenomen este datorit pe de o parte acțiunii predominent parasimpatofrenatoare pe nodul sino-auricular a acestei doze de atropină care împiedecă acțiunea Ach, la care se adaugă acțiunea excitantă a atropinei pe sis- temul nervos și pe sistemul endocrin. Este vorba, așa dar, de un mecanism cortico-endocrino-efector sinergie. Să examinăm însă (cum am făcut-o cu metoda noastră viscerografică pe om) acțiunea atropinei injectată intravenos și culegînd efectele pe organele terminale Ach+ Sy—, ca de exemplu musculatura digestivă. Atropină în această doză, prin acțiunea sa parasimpatofrenatoare directă (terminală) îm- piedică acțiunea excitatoare a Achși produce inhibiție; prin acțiunea sa excita- toare asupra țesutului nervos se produce un fenomen de excitație gastrică, antagonist fenomenului de inhibiție produs prin acțiunea sa directă, iar prin acțiunea sa adrenalinosecretoare, se produce asupra musculaturii diges- tive un fenomen de inhibiție (prin adrenalină) care se adaugă la fenomenul de inhibiție produs prin acțiunea parasimpatofrenatoare directă a Ach asupra celulei efectoare. Avem așa dar, în ce privește intestinul, un mecanism cortico-efector anta- gonist și endocrina-efect or-sinergie. Există însă totdeauna o predominență în acțiunea asupra unui anumit țesut, asupra căreia vom reveni într-un paragraf ulterior. Am dat mai sus exemple de acțiune a medicamentelor introduse în organism și care acționează prin urmare în același timp pe sistemul nervos, sistemul endocrin și sistemul efector al organelor terminale. Vom da acum două exemple (punctele 4 și 5) de acțiune asupra întregului organism a unui medicament aplicat local. Orice factor ar acționa asupra organismului și oriunde ar acționa, influen- țează în același timp mecanismul neuro-endocrino-efector și mecanismul de echilibrare. Un mecanism este dependent de celălalt. 87 PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE Un factor patogen sau un medicament poate acționa pe un pune nervos al mecanismului neuro-endocrino-efector sau simultan, pe țesutu țesutul endocrin și țesutul efector al organelor terminale. npn- în ambele cazuri, acțiunea asupra unuia dintre țesuturi este mte dentă cu acțiunea asupra celorlalte două. v ~-i Un factor care acționează asupra țesutului nervos influențează pe ca ciente țesutul efector al organelor terminale și pe căile neuro-activante, ,e endocrin, care la rîndul său ac- ționează asupra țesutului nervos și asupra țesutului efector al or- ganelor terminale. Orice factor care acționează asupra glandelor influențează prin hormoni și or- ganele terminale și țesutul nervos. Orice factor care acționează a- supra țesutului efector al orga- nelor terminale influențează pe cale centripetă țesutul nervos și apoi, pe căile eficiente și pe căile neuro-hormonale, țesutul endocrin și țesutul efector al organelor terminale. Dar în ace- lași timp, și mecanismul de echi- librare a forțelor antagoniste este modificat. 4. Aplicăm pe scoarța cere- brală stricnină care, inactivînd colinesteraza, favorizează acțiunea Ach, care excită centrii corticali. Excitația corticală astfel produsă provoacă pe cale nervoasă un efect amfo- trop cu predominență excitatoare și de altă parte, pe cale neuro-hormonală, o excitație a întregului sistem endocrin, care influențează RIR al organelor ter- minale și în același timp, influențează centrii. în sfîrșit, produsele metabolice născute în exces în țesutul efector care este în hiperfuncțiune influențează pe cale reflexă și pe cale sanguină, atît centrii, cît și organele endocrine. Așadar, această excitație produsă într-un punct influențează întreg meca- nismul neuro-endocrino-efector. în adevăr, excitația corticală provoacă un efect amfotrop cu predominență excitatoare pe cale nervoasă și pe cale neuro-hormo- nală; între altele, prin hipersecreția de adrenalină, produce un dezechilibru funcțional în organele terminale, tahicardie, hipertensiune etc. 88 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» 5. Introducem pe cale intraaortică, deasupra arterelor suprarenale, acetil- colină sau clorură de potasiu, care excită secreția suprarenală. Adrenalina în exces influențează centrii și toate organele terminale care, pe cale centripetă, influențează centrii și prin aceștia, glandele endocrine și organele terminale. Așa dar, întreg mecanismul neuro-endocrino-efector este turburat, deoarece adrenalina produce tahicardie, hipertensiune, inhibiția tubului digestiv etc. 3. DIFERITELE PĂRȚI CONSTITUTIVE ALE SISTEMULUI NERVOS ASUPRA CĂRORA ACȚIONEAZĂ MEDICAMENTELE Am spus că mediatorii chimici, ionii, hormonii și vitaminele acționează asupra țesutului efector al organelor terminale, asupra țesutului endocrin și asu- pra sistemului nervos. Medicamentele influențînd acțiunea factorilor naturali, acționează asupra tuturor acestor țesuturi. Vom insista aici asupra unui punct important. Credem că neuronul, pe toată întinderea sa (corp celular, prelungiri, terminații), este pretutindeni excitat sau frenat de aceleași substanțe. De aceea, cînd lucrăm pe organul terminal, ca de exemplu pe ileon, efectele ce se produc sînt rezultatul influenței medi- camentelor asupra acțiunii ionilor și mediatorilor chimici pe celula efectoare, pe terminațiile centrifuge și centripete și pe sistemul intraneuronal. 4. ÎNCERCARE DE CLASIFICARE A MEDICAMENTELOR PE BAZA FARMACODINAMIEI NESPECIFICE Clasificarea medicamentelor pe care o găsim în tratatele clasice nu are nici o bază științifică și de aceea, fiecare tratat adoptă o altă clasificare. Vom exa- mina pe rînd capitolele unui tratat de farmacodinamie considerat clasic. Primul capitol studiază narcoticele, considerîndu-le ca medicamente care acționează numai asupra centrilor. Dar multe narcotice acționează și asupra organelor terminale și asupra glandelor endocrine și ceea ce leagă acțiunea lor pe cele trei feluri de organe este în parte influența pe care o exercită față de factorii naturali. într-un al doilea capitol, se studiază anestezicele locale, luîndu-se în consi- derare acțiunea pur anestezică în care noi nu știm dacă este vorba de o acțiune numai specifică sau și de o acțiune față de histamină, care joacă un rol foarte important în funcțiunile senzitive. în orice caz, nu se studiază acțiunea anes- tezicelor locale față de organul terminal, care are o foarte mare importanță și care a dat loc la întrebuințarea novocainei pe o scară foarte întinsă în tera- peutică, metodă care însă pînă acum este cu totul empirică, deoarece autorii care au întrebuințat-o nu au studiat acțiunea nespecifică a acestor medicamente. Pe de altă parte, substanțele denumite anestezice locale au și acțiuni asupra centrilor. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE Un alt capitol studiază medicamentele moderatoare ale reflexelor, ca și cum hipnoticele și anestezicele locale nu ar modifica reflexele. Un alt capitol se ocupă de paralizanții centrilor nervoși bulbo-spinali. Dar aceste substanțe au acțiune nu numai asupra centrilor dar și asupra peri- feriei. într-un alt capitol se studiază paralizanții extremităților nervoase parasim- patice și simpatice, cînd în realitate, efectele obținute sînt datorite influenței medicamentelor asupra acțiunii factorilor naturali. într-un alt capitol se studiază medicamentele paralizante ganglionare sim- patice și parasimpitice, ca și cum aceste medicamente ar avea o acțiune asupra celulelor vegetative și nu și asupra celulelor somatice, concepție cu totul gie- Fig. 29 șită, și nu ar avea o acțiune și asupra țesutului efector al organelor terminale și asupra glandelor endocrine. Un alt capitol studiază substanțele curarizante, un altul excitanții sistemului nervos central, un altul excitanții terminațiilor nervoase vegetative. Se studiază apoi medicamentele modificatoare ale temperaturii, medicamentele antiinfla- matoare, medicamentele care acționează în special pe inimă, medicamentele vasoconstrictoare și vasodilatatoare, ca și cum nu ar exista niciun fel de legătură între mecanismul de acțiune al medicamentelor care acționează asupra vaselor, asupra inimii, asupra altor organe sau asupra temperaturii. Uh capitol aparte este destinat diureticelor, fără să se studieze insa acțiunea lor asupra factorilor naturali care asigură diureza și asupra întregului organism* Un alt capitol se ocupă de substanțele hipoglicemiante, altul de metalele alca- line și alcalinoteroase. Capitole aparte sînt destinate modificărilor presiunii tubului digestiv, activității centrilor respiratori, pielei etc. Vedem din această enumerare că autorii nu au niciun criteriu in stabilirea capitolelor și nu se reține nimic din citirea unui tratat de farmacodinamie cla- sică. Autorii unor asemenea tratate nu arată că au o concepție in mecanismul de acțiune a medicamentelor. 90 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFIC » Studiul pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice a numeroase medicamente ne-a determinat să descriem medicamente activante și medicamente frenatoare și medicamente în același timp activante și frenatoare. Este o primă clasificare pe care o propunem, cu totul provizorie, care va trebui să fie mai tîrziu corectată și precizată. Medicamentele activante sînt medicamente care activează funcțiunile organelor, mărind diferitele forme de reactivitate (pozitivă și negativă) a orga- nelor terminale, a celulei nervoase și a celulei endocrine față de factorii natu- rali și care fac astfel ca acești factori să producă efecte mai intense. Medicamentele activante mai pot acționa și într-un al doilea mod: inacti- vînd colinesteraza și factorii adrenoxidanți și favorizînd astfel acțiunea Ach, Adr și Sy. în sfîrșit, există medicamente activante care acționează provocînd liberarea de factori eficienți ca de exemplu antigenele (care pot fi întrebuințate ca agenți terapeutici și de care în orice caz trebuie să ținem seama în terapeutică) și care acționează provocînd liberarea de Ach (acțiunea acetilcolinergică a antigenelor). Este posibil ca în același timp să se producă o intervenție a ionului K. Am spus într-un paragraf anterior că pe organul terminal, atît fenomenul de excitație, cît și fenomenul de inhibiție sînt fenomene active. înțelegem prin medicamente activante, acele medicamente care activează fie excitația fie inhi- biția. în primul caz, ele cresc funcțiunile celulei și în al doilea caz, le scad. Așa dar, medicament activant este și acela care mărește funcțiunea și acela care o micșorează, în primul caz activînd fenomenul (activ) de excitație și în al doilea caz activînd fenomenul (activ) de inhibiție. Interesant este faptul constatat pînă acum de noi că medicamentele acti- vante, ca de exemplu medicamentele digitalice (MD), măresc atît reactivitatea pozitivă cît și reactivitatea negativă, cu predominență într-un sens sau în altul. Ele activează prin urmare atît fenomenul de excitație cît și fenomenul de inhi- biție, predominîndîntr-un sens sau în altul. Am arătat că în doză terapeutică, MD cresc pe toate organele terminale atît R+ cât și R—, acțiunea lor predominînd asupra R + pe toate organele terminale, afară de țesutul embrionar al inimii, pe care predominență este în favoarea R—. Așa dar, MD au pe toate organele 'terminale un efect activant dublu, dar cu predominență excitatoare, afară de sistemul embrionar al inimii, unde ele au un efect cu predominență inhibi- toare. MD sînt așa dar, în doză terapeutică, medicamente activante excitatoare pe toate organele terminale, afară de sistemul embrionar al inimii, pe care ele sînt medicamente activante inhibitoare. De aici efectul cronodromotrop negativ și batmotonoinotrop pozitiv al MD în dozele terapeutice. MD au o acțiune activantă și pe glandele endocrine și pe țesutul nervos. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 91 Dozele subterapeutice au un efect invers: ele sînt medicamente activante inhibitoare pe miocardul adult și medicamente activante excitatoare pe țesutul embrionar, de unde rezultă efectul cronodromotrop pozitiv și batmotonoino- trop negativ al dozelor subterapeutice. Am spus că în concepția noastră, nu credem că celula endocrină ar fi su- pusă la două fenomene opuse, unul de excitație și altul de inhibiție, ci numai la fenomenul de excitație; că factorii stimulanți principali sînt acetilcolina și ionul K; că reactivitatea este reglată de hormoni și vitamine. Dacă această ipoteză este exactă, medicamentele activante nu pot fi, pe celula endocrină, decât medicamente activante excitatoare. Sîntem în curs de a cerceta acțiunea MD față de hormoni și vitamine și influența acestora asupra acțiunii hormonilor și vitaminelor. Pe neuron, se admite existența de fenomene excitatoare, și de fenomene inhibitoare, ambele active. Cercetările noastre nu sînt suficient de aprofundate pentru ca să ne putem pronunța asupra Fig. 30 mecanismului acțiunii medicamentelor pe celula nervoasă în raport cu factorii săi stimulanți naturali /Rezultatele obținute pînă acum ne fac să credem că unele medicamente (activante) favorizează și altele (frenatoare) împiedică acțiunea factorilor stimulanți naturali. Două sînt erorile importante care se comit în tratatele de farmacodinamie și care se reproduc de altfel în multe publicații moderne. 1. Nu se studiază acțiunea medicamentelor pe bază fiziologică, deoarece nu se cercetează influența lor asupra acțiunii factorilor naturali, care în stare fizio- logică reglează organismul. 2. Farmacodinamia curentă ignorează faptul că un medicament intro- dus în organism, acționează asupra tuturor părților sale constituente: organe terminale, neuroni și celula endocrină. De aceea, farmacodinamia clasică înșeală fiziologia în cercetările ce se fac asupra funcțiunilor organelor cu diferite medicamente și înșeală și terapeutica, deoarece cunoștințele de far* macodinamie aplicate în tratamentul bolilor, departe de a ne ajuta, ne induc în eroare. Din fericire, bunii practicieni uită tot ce au învățat la cursurile de farmaco- dinamie. în ceea ce privește erorile ce se pot face în fiziologie, s-a spus cu drept cuvînt că « farmacologia este ocupația minoră a fiziologilor ». Ea nu mai este o ocupație minoră dacă studiem acțiunea medicamentelor și a agenților fizici pe bază 92 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» fiziologică, adică cercetînd influența lor asupra acțiunii factorilor naturali care reglează funcțiunile organismului. Putem afirma că în stadiul actual al farmacodinamiei, singura clasificație utilă ar fi o enumerare a medicamentelor după alfabet, ceea ce ar avea avantajul de a putea lua cunoștință în cercetările noastre de rezultatele pe pînă acum și nu ne va induce în eroare, considerîndu-se medicamentele ca avînd o acțiune electivă, unele asupra presiunii sanguine, altele asupra inimii, altele asupra tubului digestiv, altele asupra uterului sau pielei, altele asupra neuronilor vegetativi și altele asupra neuronilor somatici etc. PAE5/UHE M/YGfr/NA Există de sigur variații în acțiunea medicamentelor asupra unora sau a altor organe, dar trebuie să admitem că în general, medicamentele acționează asupra întregului ogranism, asupra tuturor părților sale constitutive, bineînțeles dacă introducerea lor în organism le pune în contact cu toate aceste țesuturi. Dar, de sigur, sînt medicamente care au o acțiune aparte, ca sulfamidele^ penicilina, medicamentele cu acțiune asupra organelor hematopoietice, al căror studiu a fost făcut perfect științific. Va rămîne ca în studiul acestor medicamente să cercetăm și acțiunea proprie și acțiunea nespecifică, adică influența lor asupra acțiunii factorilor naturali, pentru a ne da seama dacă, în afara acțiunii lor speciale, nu se adaugă în efectele terapeutice sau în accidentele ce se produc, acțiunea nespecifică. Din cercetările pe care le-am făcut până acum cu anti- bioticele, acțiunea lor așa de rapidă și slaba lor acțiune nespecifică pe care am constatat-o, ne-au condus la concluzia că efectele lor terapeutice nu au nimic de a face cu farmacodinamia nespecifică. Noi cercetări sînt în curs. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 93 în farmacodinamia nespecifică, avem încă enorm de mult de lucru și sîntem departe de a propune o clasificare, chiar provizorie, în care să se cuprindă numeroase medicamente. în ce privește hormonii și vitaminele, ele intră în concepția noastră asupra acțiunii nespecifice și urmează, așadar, principiile farmacodinamiei nespeci* fice. Am descris, în adevăr, atît pentru hormoni, cît și pentru vitamine, o acțiune proprie sau specifică, care este diferită dela un hormon sau vitamină la un alt hormon sau vitamină și o acțiune nespecifică, care poate fi aceeași pentru hormon sau vitamine, cu totul deosebită de acțiunea proprie, și care se exercită influențînd acțiunea factorilor naturali. Pentru a nu da decît un exemplu, vitamina C și vitamina H' s-au arătat în cer- cetările noastre ca medicamente activante, în timp ce acțiunea lor proprie sau specifică este cu totul diferită pentru una și pentru cealaltă. Vitaminele și hormonii, prin acțiunea lor nespecifică, acționează modificînd reactivitățile organelor. De altfel, în concepția noastră, ele constituie factorii reactivanți ai organelor. Medicamentele frenatoare sînt acelea care micșorează diferitele forme de reactivitate a celulelor efectoare ale organului terminal și care fac aceste celule mai puțin sensibile la acțiunea factorilor eficienți, micșorînd efectele pe care aceștia le produc. Ele modifică și reactivitatea celulei endocrine și nervoase. Deosebim mai multe acțiuni frenatoare: a) Acțiunea simpatofrenatoare față de adrenalină și simpatină (S-fren-Sy): prin această acțiune, medicamentul micșorează reactivitatea S-mim a celule efectoare a organului terminal, față de acțiunea S-mim a adrenalinei (simpatinei) și împiedecă acțiunea adrenalinei și a simpatinei. b) Acțiunea simpatofrenatoare față de ionul Ca (S-fren-Ca): prin această acțiune, medicamentul micșorează reactivitatea S-mim față de ionul Ca (RS- mim-Ca) și împiedică acțiunea ionului Ca. c) Acțiunea parasimpatofrenatoare față de acetilcolină. P-fren-Ach): prin această acțiune medicamentul scade reactivitatea P-mim a celulei efectoare a organului terminal față de acțiunea P-mim a acetilcolinei și împiedecă acțiunea acetilcolinei. d) Acțiunea parasimpatofrenatoare față de K (P-fren-K): prin această ac- țiune, medicamentul scade reactivitatea P-mim față de ionul K (RP-mim-K) și împiedică acțiunea ionului K. e) Acțiunea histaminofrenatoare (H-fren): prin această acțiune, medicamen- tul scade reactivitatea față de histamină și împiedică acțiunea acestei substanțe. Nu am studiat încă suficient substanțele frenatoare față de modificările ce se produc în funcțiunile organului sub influența variației echilibrului acido- bazic. 94 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ « Unele medicamente posedă o acțiune frenatoare față de factorii stimulanți ai celulei endocrine și ai neuronului. Dar acțiunea medicamentelor poate fi mult mai complexă. Am găsit medi- camente care sînt în același timp activante și frenatoare. a) într-o primă categorie de medicamente din acest grup, cele două acțiuni nu se referă la aceeași funcțiune. Vom da exemplul atropinei, care are o acțiune anticolinesterazică, denumită de noi anti-acetilcolinolitică (deoarece împiedică liza acetilcolinei) și care favorizează acțiunea Ach și o acțiuneparasimpatof renatoare, prin micșorarea reactivității parasimpatomimetice față de Ach și care împie- dică acțiunea Ach. în doză mică predomină prima acțiune și în doză mai mare, predomină a doua acțiune. De aceea, dozele mici favorizează acțiunea Ach și dozele mari o împie- dică. Dar cele două acțiuni lucrează asupra unor funcțiuni diferite: prima asupra colinesterazei, a doua asupra reactivității organelor. Nu putem admite, în adevăr, pe același organ, o acțiune dublă asupra aceleiași reac- tivități, una mărind și alta micșo- rînd reactivitatea. b) La o a doua categorie de me- dicamente, găsim o acțiune frenatoare pe musculatura digestivă și acti- vantă pe musculatura voluntară. înafară de frenarea și activarea la nivelul organului terminal, mai studiem și fenomenul de frenare și de activare la nivelul neuronului și la nivelul celule1 endocrine. în ce privește influența medicamentelor asupra acțiunii Ach, va trebui să studiem și acțiunea lor asupra formării Ach din complexul acetilcolinic. Nu trebuie de asemenea să excludem acțiunea medicamentelor și a agenților fizici asupra altor fermenți din organism. Trebuie să adăugăm, în sfîrșit, că între acțiunea nespecifică și cea specifică există raporturi certe. Medicamentele activante stau la baza terapeuticii activante pe care am denu- mit-o ergoterapie, iar medicamentele frenatoare stau la baza terapeuticii frena- toare sau frenoterapiei. Foarte deseori, întrebuințăm asociat medicamente acti- vante și medicamente frenatoare, pentru a corecta un medicament prin celălalt. principiile farmacodinamiei nespecifice 95 Noi putem, în starea actuală a cunoștințelor noastre, să precizăm mult mai bine și să împingem mai departe clasificarea medicamentelor. Am observat totuși unele fapte care fără să ne permită a stabili reguli definitive, pot fi luate în considerare numai în mod provizoriu și pînă la cercetări ulterioare. 1. Am constatat că, în general, acțiunea nespecifică se exercită față de media- torii chimici, ionii, la nivelul organului terminal, pe toate organele în același fel. Un medicament favorizează anumiți factori naturali sau împiedică anumiți L-i , Fig. 33 factori naturali, oricare ar fi organul pe care studiem acțiunea lui, fie că el este excitat de Ach și inhibat de Sy, fie că el este excitat de Sy și inhibat de Ach. Am constatat în unele excepții, a căror explicație sîntem pe cale să o cercetăm Astfel, 883 F, 933 F, ergotzmina și yohimbina frenează acțiunea adrenalinei pe organele terminale, cu excepția miocardului. 2. Am constatat pentru unele medicamente activante că ele favorizează totdeauna atît factorii eficienți excitatori, cît și factorii eficienți inhibitori, predominînd asupra factorilor eficienți excitatori. Astfel, medicamentele digi- talice favorizează atît acțiunea factorilor excitatori, cît și pe a celor inhibitori pe toate organele: mai mult acțiunea Ach și K decît acțiunea Sy și Ca pe orga- nele Ach-|- Sy — și mai mult acțiunea Sy și Ca decît Ach și K pe organeje Sy-f- Ach —. Face însă excepție dela această regulă sistemul embrionar al inimii, pe 96 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» care medicamentele digitalice favorizează mai mult acțiunea factorilor inhibi- tori (Ach și K) decît a factorilor excitatori (Sy și Ca). 3. Am observat la medicamentele activante că, în doză mică, predominență acțiunii favorizante este inversă predominenței acțiunii favorizante a dozelor mai mari (terapeutice). 4. Pentru substanțele frenatoare am constatat următoarele: sînt unele medi- camente care au o acțiune frenatoare față de un anumit factor eficient. Astfel pînă la o anumită doză, atropină, scopolemina și hiosciamina împiedică numai acțiunea acetilcolinei. Dar cele mai multe substanțe care împiedică acțiunea Ach, împiedică în doze diferite și acțiunea ionului K și acțiunea histaminei Am constatat de asemenea că unele substanțe, ca yohimbina, care împiedică acțiunea Adr (Sy), împiedică și acțiunea ionului Ca. Dar pe inimă, yohimbina și 883 F împiedică numai ionul Ca și nu împiedică adrenalina. în grupa substanțelor activante, am clasat: medicamentele digitalice ca di- gitala, strofantinele (ouabaina), eserina, vitamina C și alte vitamine, unii hor- moni, nicotină, alcoolul etilic pînă la o anumită doză și altele. în grupa substanțelor frenatoare, am grupat: 1) substanțe simpatofrenatoare: yohimbina, ergotamina, 883 F, 933 F, chinina; 2) substanțe parasimpatofrenatoare față de Ach: atropină, hiosciamina și scopolamina; 3) substanțe parasimpatofrenatoare față de Ach, K și histamină: piramidonul, cafeina, teofilina, atebrina, 2339 RP, Ș ionina, citralul, soluțiile hiperconcen- trate de NaCl și de glucoză, luminai și altele; 4) substanțe în același timp activante și frenatoare: atropină și altele. 5. FENOMENELE DE SINERGISM ȘI DE ANTAGONISM INTERPRETATE PE BAZA PRINCIPIILOR FARMACODINAMIEI NESPECIFICE Explicația sinergismului și a antagonismului în farmacodinamia curentă nu are nicio bază științifică. înțelegem prin sinergism, relațiile dintre două substanțe care modifică în același sens funcțiunile unui organ, și prin antagonism, relațiile dintre două substanțe, dintre care una modifică într-un sens și cealaltă în sensul opus, funcțiunile organului. Dar pentru a stabili mecanismul fenomenelor de sinergism și de antagonism între medicamente trebue să cunoaștem influența lor asupra factorilor naturali care întrețin și reglează funcțiunile organelor, prin forțe antagoniste. Or, farmacodinamia clasică este cu totul străină de aceste noți- uni. Cu alte cuvinte, pentru ca să putem cerceta sinergismul și antagonismul între medicamente, trebuie să cunoaștem mai întîi fenomenul de sinergism și PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 97 de antagonism între factorii naturali și pe de altă parte, influența medicamen- telor asupra acțiunii acestor factori. Vom da cîteva exemple care arată că nu putem stabili antagonismul sau sinergismul decît cunoscînd în mod aprofundat influențele substanțelor asupra acțiunii factorilor antagoniști. Trebue să studiem mai întîi de toate fenomenele de sinergism și de antago- nism între factorii naturali care reglează funcțiunile organului terminal: Ach, Adr (Sy), ionul K și ionul Ca. Ach și Sy, prin acțiunea lor proprie, sînt antagoniste, deoarece prima are o acțiune P-mim și a doua are o acțiune S-mim. Amintim însă că Ach provoacă liberarea de Sy și Sy liberarea de Ach și că, prin urmare, efectele amîndorura sînt amfomimetice, iar sensul excitator sau inhi- bitor în care se produce efectul depinde de pre- dominența acțiunii primului factor eficient sau de pre- dominența factorului eficient a cărui intervenție este provocată de primul factor. Vom lua drept exemplu efectele Ach și Adr asupra intestinului. Dozele mici (amf P) de Adr excită și dozele mari (amf S) inhibă intestinul. Dozele mici (amf S) de Ach inhibă și dozele mari (amf P) excită intestinul. Așadar, atît pentru Adr, cît și pentru Ach, efectele dozelor mici și ale dozelor mari sînt antagoniste. Dacă examinăm comparativ efectele Ach și Adr, găsim că dozele mici de Adr sînt sinergice cu dozele mari de Ach și dozele mici de Ach sînt sinergice cu dozele mari de Adr. Fenomenul se explică prin aceea că efectele dozelor mici de Adr și efectele dozelor mari de Ach se produc prin predominente Ach, iar efectele dozelor mari de Adr se produc prin predominența acțiunii proprii a Adr sau Sy. Acest exemplu ne arată că, în judecarea fenomenelor de antagonism și de sinergism, trebuie să ținem seamă atît de acțiunea factorului eficient, cît și de acțiunea factorului eficient antagonist, a cărui intervenție este deslănțuită de primul factor eficient. Antagonismul simplu, în ce privește acțiunea directă, nu poate fi decelat biologic, deoarece la efectul produs de acțiunea directă se adaugă efectul fac- torului eficient antagonist, a cărui liberare este produsă de primul factor. Același raționament îl facem pentru antagonismul între ionul Ca și ionul K. în interpretarea fenomenului de sinergism și de antagonism între medi- camente, trebuie să ne raportăm totdeauna în ce privește organul terminal, la - c. 290 98 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» fectele amfomimetice pe care le produc ionii și mediatorii chimici asupra organului terminal, pentru motivul că medicamentele, prin acțiunea lor nespe- cifică, acționează prin ioni și prin mediatorii chimici. Fără cunoașterea feno- menelor de amfomimetism și de predominență, nu putem înțelege mecanismul antagonismului sau al sinergismului între două medicamente. Vom da cîteva exemple de antagonism și de sinergism care contrazic datele clasice. Atropină și eserina sînt considerate ca medicamente antagoniste. Și în adevăr, într-o anumită doză, atropină împiedică pe intestin contracția provo- cată de eserină. Dar ele pot fi și sinergice, după doza întrebuințată. Am arătat că atropină are două acțiunii: o acțiune antiacetilcolinolitică y care favorizează acțiunea Ach și o acțiune parasimpatofrenatoare, care împiedică acțiunea Ach. In doză mică, predomină prima ac- țiune și' în doză mare a doua. Așa dar, doza mică favorizează și doza mare împiedică Ach. Am arătat de asemenea că eserina în doză mică și în doză mare are o acțiune inversă. Așadar, dozele mici de atro- pină și de eserină sînt sinergice prin efectele lor; dozele mari sînt de asemenea sinergice, iar dozele mici de eserină și dozele mari de atropină sînt antagoniste și dozele mici de atropină cu dozele mari sînt de asemenea antagoniste. Se consideră Ach și atropină ca antagoniste. Or, dozele mici de atropină favorizează acțiunea Ach și efectele sale sînt sinergice cu acelea ale Ach. Dozele mai mari de atropină împiedică acțiunea Ach și prin urmare, prin efectele lor, sînt antagoniste, cu Ach. Am arătat în sfîrșit că dozele* foarte mari de Ach produc o inhibiție a intestinului, prin faptul că ele deslănțuie producerea unei cantități mari de Sy. Așa dar, dozele mari de atropină inhibă intestinul, ca și dozele foarte mari de Ach și aceste două medicamente, în aceste doze, sînt sinergice. Foarte numeroase exemple pot fi date pentru’a arăta concepția greșită a farmacodinamiei curente asupra sinergismului și antagonismului. Astfel, medicamentele digitalice și atropină pot fi, după doza întrebuințată, sinergice sau antagoniste. Același fenomen îl găsim între medicamentele digitalice și cafeină, între cafeină și chinină. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 99 După cum vedem, cercetările de farmacodinamie nespecifică schimbă complet concepția sinergismului și a antagonismului, care capătă o bază cu totul nouă, singura fiziologică. Chestiunea prezintă un mare interes terapeutic, deoarece bazîndu-ne pe concepția clasică a antagonismului și a sinergismului, care este falsă, întrebuin- țăm medicamente pentru a trata unele sindroame, obținînd efecte contrarii acelora la care ne așteptam. Vom da următoarele exemple: Tratamentul clasic preventiv și curativ al accidentelor parafilactice. serice este adrenalina. Or, deseori, am observat că injecțiile de adrenalină, în loc să facă să dispară un acces de astm, îl intensifică. Am constatat de asemenea că o injecție de adrenalină poate exagera, în loc să împiedice, șocul parafilactic produs de o injecție de ser. Fenomenul se explică în felul următor. Știm că Adr deslănțuie liberarea de Ach. Am arătat că starea de parafilaxie nu este altceva decît o hiperconcentrație colinică. Cu cît concentrația colinică în țesuturile organismului este mai ridicată, cu atît liberarea de Ach provocată de Adr este mai intensă. Șocul parafilactic este provocat de liberarea de Ach. Injectăm Adr, pentru a antagoniza Ach, și în realitate, prin liberarea de Ach provocată de Adr, mărim cantitatea de Ach și intensificăm șocul. Printr-un fenomen analog, observăm că atropină, în doză obișnuită, ca și clorura de calciu, intensifică un acces de astm, în loc să-l atenueze. Iată cîteva din principiile de bază în interpretarea fenomenelor de siner- gism și de antagonism. Nu ne este permis să afirmăm că două medicamente sînt în orice condiții antagoniste sau sinergice, deoarece toate medicamentele care au o acțiune ne- specifica pot fi în anumite condiții sinergice și în anumite condiții, antagoniste. Efectul obținut într-un sens sau într-altul cu două medicamente pe care le avem de examinat, cu alte cuvinte sinergismul și antagonismul dintre ele; depinde de: a) acțiunea inversă a dozelor mici și a dozelor mari; b) sensul sinergie sau antagonist între acțiunea nespecifică și acțiunea specifică; c) grupul de organe (Ach+ Sy — sau Sy+ Ach—) pe care lucrăm; d) starea raportului interreacțional pentru fiecare organ pe care lucrăm. Dăm ca exemplu fenomenele de antagonism și de sinergism între cafeina și chinină. Cercetările noastre asupra cafeinei arată că acest medicament are două acțiuni: una nespecifică și alta specifică. a) Prin acțiunea sa nespecifică, ea împiedică acțiunea Ach și K și prin aceasta, face să predomine acțiunea factorilor antagoniști Sy și Ca. In acest fel, cafeina excită miocardul (organ Sy + Ach —) și inhibă ințestinul (organ Ach+Sy -). Pe miocard, acțiunea este de sens pozitiv și pe intestin de sens negativ. 7* s 100 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» b) Acțiunea sa specifică este, atît pe organele Ach+Sy—, cît și pe organele Sy+Ach—, de sens negativ (paralizie). .' c) Așadar, pe organele Ach + Sy —, acțiunea nespecifică și cea specifică sînt sinergice și pe organele Sy 4-Ach —, acțiunea specifică și nespecifică sînt antagoniste. —X—l i r —t—!—1-----) Fig. 36 C/if, /O" Fig. 37 Cercetările noastre asupra chininei au arătat de asemenea că acest medica- ment are o acțiune nespecifică și una specifică: a) Acțiunea nespecifică se exercită împiedecînd acțiunea ionului Ca. prin aceasta, predomină acțiunea ionului K. Așadar, pe inimă (organ Sy + Ach—), acțiunea nespecifică este inhibitoare și pe intestin (organ Ach+Sy—).. este excitatoare. b) Acțiunea sa specifică este paralizantă, atît asupra inimii, cît și asupra intestinului. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 101 c) Din aceasta rezultă că pe inimă acțiunea nespecifică și acțiunea spe- cifică sînt ambele de sens negativ (sinergice), în timp ce pe intestin, aceste două acțiuni sînt de sens contrar (acțiunea nespecifică de sens pozitiv și acțiunea specifică de sens negativ), așadar antagoniste. Vedem așadar că chiar în cele două acțiuni ale sale, un medicament poate avea o acțiune nespecifică antagonistă sau sinergică (ca efecte) cu acțiunea specifică. Examinînd acum raporturile de sinergism-antagonism între cafeină și chinină, găsim efecte cînd sinergice, cînd antagoniste. Astfel: a) Antagonism nespecific chinină-cafeină; cafeina excită și chinina inhibă inima; cafeina inhibă și chinina excită intestinul. b) Sinergism specific între cafeină și chinină. Atît pe inimă, cât și pe in- testin, prin acțiunea lor specifică, efectul este de sens negativ. De aici rezultă efecte cu totul variate. înscrim cu + efectul de sens pozitiv și cu — efectul de sens negativ. Pe organe Sy + Ach ca miocardul a) Doză nespecifică de cafeină ( + ) cu o doză nespecifică de chinină (—) = antagonism b) Doză specifică de cafeină ( —) cu doză specifică de chinină ( —) = sinergism c) Doză specifică de cafeină ( —) cu o doză nespecifică de chinină ( —) = sinergism d) Doză nespecifică de cafeină ( —) cu doză specifică de chinină ( —) = sinergism Pe organe Ach + Sy —, ca intestinul a) Doză nespecifică de cafeină ( —) cu o doză nespecifică de chinină (+) = antagonism b) Doză specifică de cafeină ( —) cu o doză specifică de chinină ( —) = sinergism c) Doză specifică de cafeină ( —) cu o doză nespecifică de chinină ( + ) = anta- gonism d) Doză nespecifică de cafeină ( —) cu o doză specifică de chinină ( —) = sinergism Vom rezuma acum fenomenele de sinergism și de antagonism între medi- camentele digitalice (MD) și cafeină și între MD și chinină. Vom aminti mai întîî acțiunea nespecifică și specifică a acestor medicamente pe baza cercetărilor noastre de farmacodinamie nespecifică și publicate anterior, și apoi, vom interpreta mecanismul fenomenelor de sinergism și de antagonism. a) în dozele terapeutice, medicamentele digitalice (MD) cresc toate for- mele de reactivitate (R) ale organelor terminale, cu predominență asupra reactivității pozitive (R+) (reactivitatea S-mim față de Ca și Sy pentru organele Sy+ Ach —, ca miocardul adult, și reactivitatea P-mim față de-K și Ach pentru organele Ach -f-Sy —, ca intestinul), cu excepția țesutului embrionar al inimii, pe care MD crește toate reactivitățile, dar mai ales reactivitățile negative (R —) (mai mult reactivitatea față de Ach și de K, decît reactivitatea față de Sy și Ca). 102 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» în doze mici, acțiunea este inversă. Dar pentru a nu complica studiu nostru, nu vom lua în considerare decît dozele terapeutice. MD, sînt, așadar, după nomenclatura dată de noi, medicamente acti- vante. Pe toate organele terminale, MD sînt medicamente activante excitatoare, afară de țesutul embrionar al inimii, pe care sînt medicamente activante inhi- bitoare. b) Cafeina, prin acțiunea sa nespecifică, micșorează acțiunea Ach și K și prin acțiunea sa specifică, are un efect de sens negativ atît pe inimă, cît și pe intestin. Cafeina face, așadar, parte, după nomenclatura noastră, din grupul C0C/2 Fig. 38 CoClt CM । Fig. 39 medicamentelor frenatoare. c) Chinina, prin acțiunea sa nespecifică, împiedică acțiunea ionului Ca pe inimă și intestin, iar prin acțiunea sa specifică, are un efect negativ atît pe inimă, cît și pe intestin. Chinina face, așa dar, parte din medicamentele frenatoare. Continuînd cercetările noastre, am studiat fenomenele de antago- nism și de sinergism între MD și cafeină și între MD și chinină. Ca MD, ne-am servit de stro- fantină. Examinăm numai acțiu- nea dozelor terapeutice de stro- fantină. Iată, în rezumat, feno- menele de sinergism și de anta- gonism pe care le-am obținut în cercetările noastre, precum și mecanismul lor de producere. a) Sinergism MD —cafeină pe miocardul adult (organ Sy-(-Ach—). MD cresc mai mult reactivitatea pozitivă (R-f-) decît reactivitatea negativă (R—) și favorizează prin urmare mai mult acțiunea factorilor excitatori (Sy și Ca) decât a factorilor inhibitori (Ach și K). Cafeina scade reactivitățile negative (față de Ach și K) și favorizează astfel (indirect) reactivitățile pozitive (față de Sy și Ca). Atît MD, cît și cafeina, favorizează prin urmare mai mult factorii excitatori și sunt batmotonoinotrope pozitive. MD și cafeina sînt așadar siner- gice. b) antagonismul MD — cafeină pe miocardul embrionar (organ Sy+Ach —). MD cresc mai mult R față de factorii inhibitori (Ach și K) decât pe aceea față de factorii excitatori (Sy și Ca), și în timp ce cafeina scade R față de factorii PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 103 inhibitori (Ach și K). MD sînt, așa dar, cronodromotrope negative, iar cafeina, cronodromotropă pozitivă. Deci, MD și cafeina sînt antagoniste. c) Antagonismul MD —cafeină pe organe Ach-\-Sy —(intestin, uter, coronare, bronhii etc). MD cresc rîiai mult R-f- (față de Ach și K) decât R —(față de Sy și Ca), iar cafeina scade R+ (față de Ach și K). Așa dar, pe aceste organe, MD și cafeina sînt antagoniste. d) Antagonismul MD —chinină pe miocardul adult. MD cresc mai mult decît R+ (față de Sy și Ca) decît R— (față de Ach și K), iar chinina scade R+ De unde: antagonismul MD — chinină. e) Sinergismul MD — chinină pe miocardul embrionar. MD cresc ma i mult R+ (față de Ach și K) decît R— (față de Sy și Ca), de unde, o acțiune crono- dromotropă negativă, iar chinina scade R-f- față de Ca, favorizînd acțiunea Ach și K, de unde sinergismul între MD și chinină. f) Sinergismul MD — chinină pe organele Ach-\- Sy—. MD cresc mai mult R — (față de Sy și Ca), favorizînd astfel acțiunea factorilor eficienți excitatori' (Ach și K): de unde sinergismul între MD și chinină. Aceleași principii ne-au făcut să studiem fenomenele de sinergism și de antagonism cu alte substanțe. Cercetările noastre arată că concepția far- macodinamiei clasice asupra sinergismului și antagonismului trebuie să cadă și că aceste fenomene nu pot fi studiate decît pe baza farmacodinamiei nespecifice. Dar, în acțiunea sinergică sau antagonistă a medicamentelor trebue să ținem seama de faptul că toate acționează pe organismul întreg, și anume pe cele trei țesuturi, nervos, endocrin și efector al organelor terminale. Trebuie să luăm în considerare și fenomenele de sinergism și antagonism în mecanismul echi- librant și fenomenul de sinergism și antagonism în mecanismul cortico-endo- crino-efector. în acest capitol, am întrebuințat termenul de « antagonism » consacrat prin uz, fără să considerăm însă antagonismul ca repreze'ntînd două forțe opuse, care tind să se anihileze una pe alta, cum se petrece în « antagonismul adevărat» ci în înțelesul fenomenului de « antagonism interstimulant », descris de noi, cu totul deosebit de «antagonismul adevărat ». « Antagonismul adevărat » reprezintă lupta între două forțe adverse care tind să se anihileze una pe alta, în timp ce « antagonismul interstimulant» este raportul reciproc între două forțe contrarii care, departe de a tinde să se ani- hileze, se stimulează și se întăresc una pe cealaltă. Antagonismul adevărat este un antagonism dezechilibrant, în timp ce anta- gonismul interstimulant este un antagonism echilibrant. Antagonismul inter- stimulant nu esțe un adevărat antagonism. Trimitem la un capitol anterior în care se discută această chestiune. 104 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Noi nu am putut examina în capitolul de față modul în care se exercită sinergismul și antagonismul între două medicamente, dar el trebuie interpretat după felul în care două medicamente influențează fenomenul de antagonism interstimulant dintre factorii excitatori și inhibitori naturali, a căror acțiune este influențată de medicamente și de agenți fizici. 6. MECANISMUL CORTICO-ENDOCRINO-EFECTOR ANTAGONIST SAU SINERGIC ÎN ACȚIUNEA UNUI SINGUR MEDICAMENT EXAMINAT ÎN RAPORT CU ANTAGONISMUL ȘI SINERGISMUL DINTRE DOUĂ MEDICAMENTE Am văzut că unul și același medicament, poate să dea naștere, după doză și după organul efector pe care înscriem fenomenele, unui mecanism cortico- --1-1 L—।‘l < li-1-L_J_1 , _I 1-J Fig. 40 Fig. 41 endocrino-efector sinergie sau unui mecanism cortico-endocrino-efector antagonist, și că, pe de altă parte, două medicamente pot fi, după doză și după organ, fie antagoniste, fie sinergice. Aceste constatări ne-au condus la noi metode terapeutice, pe baza farmaco- dinamiei nespecifice. Am arătat, de exemplu, că este periculos să întrebuințăm adrenalina pentru a preveni accidentele parafilactice provocate de injecția unui ser terapeutic, deoarece starea de parafilaxie corespunde unei hiperconcentrați PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 105 colinice, ceea ce face ca punctul isomimetic în acțiunea adrenalinei, să se depla- seze la dreapta și ca adrenalina, prin acetilcolina a cărei liberare este provocată de ea, să exagereze șocul parafilactic. Astfel se explică cazurile observate de noi, în care întrebuințarea adrenalinei a exagerat accesul de astm sau a agravat foarte mult șocul parafilactic produs de un ser terapeutic. Dar, dacă injectăm în prealabil atropină, care împiedecă ac- țiunea acetilcolinei, putem să ne servim de adrenalină, care în aceste condiții nu mai produce efect amfomimetic, ci exclusiv un efect simpatomimetic. Am arătat în anul 1943 că moartea subită prin strofantină este datorită acu- mulării de Ach prin inactivarea coli- nesterazei și hiperactivitatea miocar- dului față de Ach și am preconizat la aceeași dată, în cazurile de insuficiență miocardică foarte gravă, în care ne este teamă de moarte subită, asocierea atro- pinei, care împiedică acțiunea Ach. La astmaticii cu insuficiență car- diacă, care au nevoie de tratament cu digitală acest medicament face să rea- pară accesele de astm, prin faptul că digitala favorizează pe bronhii mai mult acțiunea Ach, care deslănțuie ac- cesul astmatic. Dacă asociem atropină care împiedică acțiunea Ach, sau cafe- TEOR/Ă /HERW7W AEC/PAOCf ' (fry/Rs/ TEOR/A AME07R0P/SWLU/' CU PPCOOMHMȚ CD DonitCop^u) histaminei, putem între- ina, care împiedică acțiunea Ach, a ionului K și a buința digitala, la acești bolnavi. Am ajuns, tot pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice, să tratăm cu succes afecțiunile parafilactîce, ca astmul bronhie și edemul lui Quincke, prin asocierea atropinei cu piramidonul sau prin asocierea atropinei cu așa numitele medicamente antihistaminice, care, după cum au arătat cercetările noastre, sînt și antipotasice și antiacetilcolinice. Am ajuns să corectăm acțiunea viciată a digitalei în insuficiența miocardică, și anume acțiunea inversă a digitalei descrisă de noi în 1922, asociind chinina care împiedică, după cercetările noastre, acțiunea ionului Ca. Corectăm o altă acțiune viciată a digitalei în care ritmul ventricular se rărește prea mult în comparație cu acțiunea tonoinotropă, asociind cafeina sau atropină, care împiedică acți- unea Ach. 106 PROBLEME DE «FARMACODINAMIEI NESPECIFICĂ» Tot pe baza farmacodinamiei specifice,am descris metoda de reanimare a inimii, injectînd intracardiac adrenalină-atropină-strofantină (metoda atra- drenostrofantinei), metodă ce se poate întrebuința și în stările de șoc genera], administrîndu-se combinația în injecții intravenoase și în alte doze. Intr’o lucrare anterioară, am arătat că, pe baza noilor cercetări, în concepția noastră a mecanismului cortico-endocrino-efector, este indicat să asociem acestor trei medicamente stricnină sau alte medicamente care excită centrii, nervoși, medicamente care de altfel sînt indicate și în tratamentul obișnuit al asistoliei. Toate cercetările noastre de farmacodinamie sînt bazate pe fiziologie și pe de altă parte stabilirea mecanismului de acțiune a medicamentelor ne permite să studiem mecanismul fenomenelor fiziologice. Noi mergem, pe de o parte, în cercetările noastre de farmacodinamie nespecifică, spre terapeutica nespecifică, ținînd seama de modificările raportului intereacțional al organelor terminale și ale reactivității țesutului endocrin și țesutului nervos pe de altă parte, aceleași cercetări servindu-ne pentru a stabili metode noi în cercetarea fiziologiei țesu- tului nervos, a țesutului endocrin și a țesutului efector al organelor terminale. Despre aceste metode, vom vorbi în paragraful următor. 7. CÎTEVA DATE PRIVITOARE LA DIFERENȚA DE ACȚIUNE A MEDICAMENTELOR DUPĂ DOZA ÎNTREBUINȚATĂ ȘI LA ACȚIUNEA ELECTIVĂ A MEDICAMENTELOR PE UNELE ȚESUTURI a) Am spus că multe medicamente, dar nu toate, au o acțiune nespecifică și o acțiune specifică. Acțiunea lor nespecifică constă în influența pe care medicamentele o au asupra acțiunii mediatorilor chimici și a ionilor, fermenților etc. Acțiunea nespecifică poate fi activantă cînd ea favorizează acțiunea fac- torilor naturali, sau frenatoare, cînd o împiedecă. Trebuie să admitem că, în orice doză, medicamentele au cele două acțiuni, dar în doză terapeutică, predomină acțiunea nespecifică și în doză mare, mai mult acțiunea specifică. Acțiunea nespecifică corespunde unor modificări foarte trecătoare în celulă și privitoare numai la reactivitatea față de ioni și de media- tori chimici. Acțiunea specifică, corespunde unor modificări interne, care, atît pentru medicamentele activante, cît și pentru cele frenatoare, fac insensibilă celula față de ioni și de mediatori chimici. Aceste modificări pot fi reversibile sau ireversibile. b) Medicamentele care au o acțiune nespecifică produc efecte inverse în doze mici și în doze mari, deoarece acțiunea nespecifică se bazează pe influența medicamentelor asupra ionilor și a mediatorilor chimici, care și ei dau efecte inverse în doze mici și în doze mari. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 107 c) Admitem că medicamentele acționează în același timp pe țesutul efector, pe țesutul nervos și pe țesutul endocrin. Dar efectele pot, într-o anumită doză, să nu fie evidente, pe toate trei țesuturile. Astfel, cloralul și luminalul, în doze foarte mari, acționează la fel pe sistemul nervos și pe sistemul efector al organelor terminale. Dar pînă la o anumită doză, pe care nu avem nevoie să o între- buințăm în experiențe și în terapeutică, cloralul, spre deosebire de lu- minai, acționează exclusiv pe sistemul nervos, fapt important, în special pentru a putea stabili în experiențe sediul exclusiv nervos al unui fenomen. Trebuie să adăugăm că dacă noi susținem că medicamentele au o acțiune generală, admitem în plus și o acțiune electivă asupra unui anumit sistem, ca de exemplu acțiunea hipnoticelor pe centri, acțiunea așa numitelor anestezice locale etc., dar aceasta nu exclude acțiunea generală. ACȚIUNEA FARMACODINAMICĂ A UNOR MEDICAMENTE, STUDIATĂ PE BAZA PRINCIPIILOR FARMACODINAMIEI NESPECIFICE Vom rezuma aici felul cum acționează unele medicamente, activante și unele medicamente frenatoare, dintre cele pe care le-am studiat pînă acum. Cercetările continuă în Institutul nostru și în alte laboratoare. în publicații ulterioare, vom analiza în detaliu rezultatele menționate aici și vom relata rezultatele cercetă- rilor noastre asupra noilor medicamente cercetate. Trebuie să spunem că, chiar asupra substanțelor studiate în acest memoriu, cercetările noastre nu sînt complete, deoarece pentru o parte din aceste sub- stanțe, nu am studiat acțiunea nespecifică decît pe organul terminal. în publi- cații ulterioare-, vom da rezultatele noastre privitoare la acțiunea nespecifică a acestor medicamente asupra neuronului și a celulei endocrine, arătînd modi- ficările pe care le produc în mecanismul cortico-endocrino-efector și în mecanismul antagonismului interstimulant. 1. MEDICAMENTELE DIGITALICE1) Au apărut nenumărate publicații privitoare la acțiunea MD studiată după principiile farmacodinamiei clasice. Dar farmacodinamia curentă admite că medicamentele nu au decît o singură acțiune. în farmacodinamia curentă nu s-a studiat influența lor asupra acțiunii factorilor naturali. MD au fost printre primele medicamente pe care noi le-am cercetat și care ne-au arătat că foarte *) Cercetări făcute de D. D anielop ol u., Marin Popesc u, Ed. Mezincescu, S. Simionescu - C arap an cea, Ș, F o t in o, Maria C o r- n ea n u, Maria P a ț a c. 108 PBOBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» multe medicamente și agenți fizici sînt eficace în terapeutică prin influențarea factorilor naturali. Cercetările asupra MD au fost cele care ne-au condus în primul rînd la stabilirea principiilor farmacodinamiei nespecifice. Faptul de a nu se fi examinat acțiunea nespecifică a medicamentelor digi- talice, a determinat pe autori să includă în grupul digitalic, un foarte mare număr de medicamente, dintre care unele nu merită numele de MD. în grupul MD au fost cuprinse: digitala, strofantus helleborus, apocynum, periploca, thevetia, cerebera, adonis, convallaria, antiaris, canotropis, scilla, zan- ghinina, violetul de metil, cristal-violetul, sărurile de bariu veratrina, glucosizii din pielea de broască (bufotoxin, bufagin, bufotalin), eritrofleum și altele. S-a făcut o apropiere și între acțiunea cafeinei, a adrenalinei, a ionului Ca și acțiunea MD. în general, faptul că multe substanțe excită inima și pot opri inima de broască în sistolă, a fost criteriul obișnuit după care s-au introdus în grupul digitalic toate aceste medicamente. Nu ne îndoim că multe dintre aceste medicamente au o acțiune asemănă- toare cu digitala și'că ele merită numele de MD. Dar cercetările noastre asupra unora dintre aceste medicamente făcute pe baza farmacodinamiei nespecifice, ne-au arătat că multe dintre ele trebuie excluse din grupul MD. întrebuințarea lor în terapeutică este inutilă sau chiar dăunătoare, deoarece ne face să pierdem timp, în tratamentul insuficienței cardiace. Am cercetat în Institutul nostru glucosizii digitalei, strofantina, ouabaina, hellebrina (Helborsid), convallamarina, adonidina, periplocina, violetul de metil și cristal-violetul, sărurile de bariu și veratrina. Aceste cercetări ne-au făcut să cuprindem în grupa MD, numai: glucosizii digitalici, strofantina, ouabaina și hellebrina. Celelalte medicamente enumerate mai sus, pe care le-am cercetat, nu sînt MD, deoarece ele nu au acțiunea nespecifică ce corespunde acestor medicamente. Avem în curs de cercetare cedilanidul, digilanidul, scillarenul și cimarina și altele. Vom avea încă de cercetat multe dintre substanțele considerate ca MD, dintre care este posibil ca unele să merite acest nume. în cercetările asupra MD care corespund definiției date de noi, am studiat acțiunea asupra sistemului nervos, asupra sistemului endocrin și asupra siste- mului efector al organelor terminale, așa dar modificările pe care aceste medi- camente le produc asupra mecanismului cortico-endocrino-efector și în același timp, asupra mecanismului antagonismului interstimulant. în adevăr, constatînd efectele pe miocard, ne-am întrebat în ce măsură, atunci cînd administrăm MD la bolnavi (așadar introdusă în organismul întreg), acțiunea pe neuroni și pe glandele endocrine influențează într-un sens sau altul efectele produse pe organul terminal. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NE SPECIFICE 109 Scopul urmărit în cercetările noastre a fost aplicarea acestor substanțe în terapeutică. De aceea, cînd am constatat că medicamentele numite digitalice, dar care nu îndeplinesc condițiile stabilite în definiția noastră, nu au proprie- tatea de a produce efecte în același timp cronodromotrope negative și batmoto- noinotrope pozitive, nu am mai găsit necesar să studiem acțiunea lor pe glan- dele endocrine și pe sistemul nervos. Cercetările noastre ne-au determinat să dăm următoarea definiție medica- mentelor digitalice: MD sînt substanțe care au proprietatea de a forma cu protoplasma tuturor celulelor (organe terminale, neuroni, celule endocrine etc.) o combinație durabilă (dar reversibilă, dacă nu depășim mult dozele terapeutice), fenomen care (în doză terapeutică) favorizează acțiunea asupra celulei, efectoare a tuturor facto- rilor vegetativi naturali și mai ales a factorilor excitatori, cu excepția sistemului embrionar al inimii, unde ele favorizează mai mult factorii inhibitori și datorită căreia aceste substanțe au asupra inimii (în dozele terapeutice) o acțiune crono- dromotropă negativă și batmoinotropă pozitivă. Pe celula endocrină și celula nervoasă MD favorizează acțiunea Ach și K. Această definiție privește dozele terapeutice. Dozele mici (sub-terapeutice) au pe organele terminale o acțiune inversă, iar cu dozele toxice survin fenomene {reversibile (acțiune specifică), care împiedică în general acțiunea factorilor natu- rali. Limita între dozele mici și dozele terapeutice este variabilă și pe inima normală dar, mai ales pe inima patologică, după gradul fiecăreia din diferitele reactivități ale miocardului (raportul interreacțional). Aceste efecte sînt datorite acțiunii MD asupra diferitelor forme de reactivitate a organelor și în același timp, acțiunii inactivante descrisă de noi față de colinesterază și față de factorii care inactivează adrenalina și simpatina (denumiți provizoriu factori adrenoxidanți). Acțiunea inactivantă a MD față de colinesterază și de factorii adrenoxidanți a fost descrisă de noi în anul 1943 și în anii următori. Iată concepția noastră. MD au două acțiuni: o acțiune nespecifică și o acțiune specifică. Acțiunea nespecifică se exercită prin favorizarea Ach, Sy, Ca și K, și anume (pentru toate cele patru substanțe) crescînd reactivitatea fibrei față de Ach, Sy, Ca și K, iar pentru primele două, inactivînd în același timp colinesterază și factorii adrenoxidanți. Asupra miocardului, MD au o acțiune inversă asupra fibrei adulte și asupra fibrei embrionare și asupra fiecăreia dintre ele, o acțiune inversă în doză mică și în doză terapeutică. în doză mică, MD pe fibra embrionară favorizează mai mult acțiunea facto- rilor excitatori (Sy și Ca) decît a factorilor inhibitori (Ach și K), de unde rezultă o acțiune cronodromotropă pozitivă, iar pe fibra adultă, favorizează mai mult 110 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» acțiunea factorilor inhibitori decît pe aceea a factorilor excitatori, de unde rezultă o acțiune batmotonoinotropă negativă, în doză terapeutică, MD favorizează pe fibra embrionară mai mult acțiunea factorilor inhibitori (Ach și K) decît pe aceea a factorilor excitatori (Sy și Ca), de unde rezultă o acțiune cronodromotropă negativă, iar pe fibra adultă, favori- zează mai mult acțiunea factorilor excitatori (Sy și Ca) decît pe aceea a facto- rilor inhibitori (Ach și K), de unde acțiunea lor batmotonoinotropă pozitivă. Asupra altor organe, în doză terapeutică favorizează mai mult factorii excitatori (Ach și K) decît pe cei inhibitori (Sy și Ca) (exemple: intestin și uter). Regulă generală: în doză terapeutică, MD favorizează pretutindeni mai mult factorii excitatori decît factorii inhibitori pe toate organele terminale, afară ^e sistemul embrionar al inimii, pe care ele favorizează mai mult acțiunea factorilor inhibitori decît pe aceea a factorilor excitatori, MD măresc reactivitatea celulei nervoase și a celulei endocrine față de stimulantul lor natural, acetilcolina și K La aceasta se adaugă acțiunea inactivantă asupra colinesterazei. Această acțiune favorizantă se exercită pe de o parte crescînd toate reacti- vitățile, pe de altă parte, inactivînd colinesteraza și factorii adrenoxidanți. Acțuinea specifică sau toxică este acțiunea proprie a MD. Prin această acțiune, MD opresc inima în sistolă. în orice doză găsim ambele acțiuni, dar cea specifică nu este evidentă decît cu doza toxică. Cu doze toxice, acțiunea specifică provoacă fenomene celulare ireversibile, care împiedică acțiunea oricărui factor vegetativ natural. MD nu acționează, cum se crede, numai asupra aparatului circulator, ci asupra tuturor țesuturilor. Ele nu merită numele de medicamente cardiace, ci de « medicamente somato-vegetative ». Le-am denumit medicamente acti- vante, deoarece ele favorizează acțiunea factorilor vegetativi naturali, în opozi- ție cu alte medicamente, care o împiedică și pe care le-am denumit « medica- mente frenatoare ». Primele cresc, celelalte scad, diferitele forme de reactivitate. După terminologia dată de noi (paragrafele anterioare), MD sînt, în dozele terapeutice; medicamente activante excitatoare pe toate organele termi- nale, afară de țesutul embrionar al inimii, unde sînt medicamente activante inhibitoare, Pe neuroni și pe celulele endocrine, MD sînt medicamente acti- vante excitatoare. Prin acțiunea lor asupra celor trei părți constitutive principale ale organis- mului, celula efectoare a organului terminal, celula endocrină și celula nervoasă MD provoacă cea ce am denumit o stare de amfotonie digitalică, avînd unele caractere particulare. Este vorba de o amfotonie generală, cu predominență în toate organele terminale asupra factorilor excitatori, cu excepția sistemului embrionar al inimii, unde predomină inhibiția. Farmacodinamia nespecifică ne arată că MD constituie medicamente tonice ale organismului întreg, proprie- PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPEClflCE 111 tate care, după cum vom vedea mai departe, găsește o mare utilizare terapeu- tică, nu numai în afecțiunile aparatului circulator, dar și înafară de acesta (uter, tub digestiv etc.). Cercetările comparative în acțiunea nespecifică și specifică a digitalei, hellebrinei, strofaiitinei, convallamarinei, adonidinei, periplocinei, violetului de metil, veratrinei, sărurilor.de bariu, arată că printre medicamentele cercetate pînă acum, numai digitala, strofantus și helleborus pot fi considerate ca MD. a) Acțiunea tonoinotropă pozitivă și cronodromotropă negativă a adoni- dinei, convallamarinei și periplocinei, apare net cu doze juxta-toxice, care în același timp provoacă extrasistole. Aceste efecte se referă mai mult la acțiunea specifică (toxică) a acestor substanțe decît la acțiunea lor nespecifică, ca pentru MD, care au o acțiune tonoinotropă pozitivă și cronodromotropă negativă cu doze depărtate de dozele toxice. b) în doză terapeutică, adonidina împiedică acțiunea S-mim a adrenalinei în timp, ce MD o favorizează. 'Adr după adonidină oprește inima în diastolă, în timp ce MD exagerează acțiunea sistolică a Adr. în doză terapeutică, con- vallamarina împiedică acțiunea Adr. c) Adonidina, periplocina și convallamarina, în doză terapeutică, favori- zează în general mai mult ionul K și inversează acțiunea ionului Ca, în timp ce în aceleași doze, MD inversează acțiunea ionului K. d) Atropină nu face să dispară acțiunea cronotropă negativă a adonidinei și a convallamarinei, în timp ce ea suprimă această acțiune a MD. Dimpotrivă, atropină încetinește și mai mult ritmul deja încetinit de convallamarină. e) Pe intestin, în doză mare, periplocina împiedică acțiunea Ach, care este favorizată de MD. f) în general, acțiunea tonotropă pozitivă și cronodromotropă negativă pe care o urmărim în terapeutică, pare să aparțină mai mult acțiunii lor spe- cifice (toxice). Cu MD, ea aparține acțiunii nespecifice și dozele cu care o obținem, sînt îndepărtate de dozele toxice. g) Violetul de metil și cristal-violetul împiedică acțiunea Ach și a ionului K. h) Clorura de bariu (BaCl2) împiedecă acțiunea Ach și Adr, într’o , mai mare măsură pe a acesteia din urmă. i) Violetul de metil împiedică acțiunea Ach, Adr și favorizează ionul Ca și ionul K. MD în doză terapeutică, favorizează mai mult Sy decît Ach, mai mult ionul Ca decît ionul K și au o acțiune inversă asupra fibrei adulte și a fibrei embrionare. Nu există nicio asemănare între MD și substanțele studiate aici. Denumim MD, numai medicamentele care au următoarele proprietăți: 1. Pe fibra miocardică (adultă) și pe vase, în doză terapeutică, favori- zează mai mult acțiunea factorilor excitatori (Sy și Ca) decît pe aceea a facto- 112 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» rilor inhibitori (Ach și K), iar în doză subterapeutică, mai mult acțiunea factorilor inhibitori (Ach și K) decît pe aceea a factorilor excitatori (Sy și Ca). Pe organele excitate de Ach și inhibate de Sy (organe Ach + Sy—), dozele terapeutice favorizează mai mult acțiunea factorilor excitatori (Ach și K) decît pe aceea a factorilor inhibitori (Sy și Ca). Această proprietate se bazează pe două fenomene: â) MD măresc toate formele de reactivitate: în doze terapeutice pe miocardul adult, măresc mai mult reactivitățile pozitive decît pe cele nega- tive, iar pe sistemul embrionar, mai mult pe cele negative decît pe cele pozitive pe cînd în dozele subterapeutice, pe miocardul adult, măresc mai mult reac- tivitățile negative decît pe cele pozitive, iar pe sistemul embrionar, mai mult pe cele pozitive decît pe cele negative. b) MD inactivează colinesterază și factorii care inactivează Adr și Sy și favorizează și în acest mod, Ach, Adr și Sy. 2. Toate aceste proprietăți aparțin acțiunii nespecifice și dozele terapeu- tice sînt departe de dozele toxice, cu care apare acțiunea specifică. 3. MD formează cu protoplasma celulei, o combinație de lungă durată, dar care este reversibilă dacă nu întrecem mult dozele terapeutice, fenomen de primă importanță în efectele terapeutice care cer o acțiune susținută. Nu considerăm pînă acum ca MD decît glucosizii activi din digitală din strofantus (și alte plante care conțin strofantină și ouabaină) și din helleborus. Dar nu am examinat pînă acum toate medicamentele pe care tratatele de farmacodinamie le consideră ca MD. 4. Adonidina, periplocina, convallamarina, violetul de metil, cristal-vio- letul, sărurile de bariu, veratrina, nu sînt medicamente cu acțiune digi- talică. în adevăr, ele nu se aseamănă cu MD decît prin faptul că opresc inima în sistolă. Dar și piramidonul și saponinele opresc inima în sistolă, fără a putea fi considerate ca MD. Prin toate celelalte proprietăți, ele se deosebesc de MD. în adevăr: 1. Adonidina, în doze ce pot fi întrebuințate în terapeutică, favorizează pe miocardul adult mai mult ionul K decît ionul Ca și inversează acțiunea ionului Ca, împiedică Adr, care după adonidină oprește inima în diastolă. Ac- țiunea sa tonotropă pozitivă și cronotropă negativă se obține cu doze toxice, care provoacă și extrasistole. Aceste efecte aparțin acțiunii sale specifice. 2. Periplocina, în doze care pot fi întrebuințate în terapeutică, favorizează pe miocardul adult mai mult ionul K decît ionul Ca (inversează acțiunea ionului Ca). Pe intestin, în doze mici, favorizează Ach, în doze mai mari o împiedică. Acțiunea sa tonotropă pozitivă și cronotropă negativă se produc numai cu dozele toxice. Aceste efecte aparțin acțiunii sale specifice. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 113 3. Convallamarina, în doze ce pot fi întrebuințate în terapeutică, poate opri inima în diastolă, împiedică acțiunea Adr, favorizează mai mult acțiunea ionului K decît a ionului Ca (inversează acțiunea ionului Ca). Atropină nu face să dispară acțiunea cronotropă negativă. Acțiunea tonotropă pozitivă și cronotropă negativă se obțin cu doze toxice (acțiune specifică) care produc extrasistole. 4. Violetul de metil și cristal-violetul împiedică acțiunea ionului Ca. 5. Veratrina împiedică acțiunea Adr și Ach și favorizează acțiunea Ca și K. Deosebirea pe care o facem noi între medicamentele care corespund definiției noastre și celelalte medicamente, are o mare importanță terapeutică. Vom reveni într-un paragraf ulterior, asupra acestei probleme. Nemulțumim aici numai să dăm cîteva indicații. Scopul urmărit de noi în tratamentul digitalic al insuficienței miocardice, este de a stabili un raport armonios între lungirea diastolei și întărirea sistolei adică de a obține o acțiune cronodromotropă negativă și tonoinotropă pozitivă, cu doze depărtate de dozele toxice. Or, după cum vom vedea cînd vom studia aplicația terapeutică a farmacodinamiei nespecifice a MD, dintre substanțele care sînt studiate de noi pînă acum, numai digitala, strofantina, ouabaina și hellebrina ne dau posibilitatea de a realiza scopul urmărit. După cum vom vedea mai departe, concepția terapiei nespecifice pe baza acestor cercetări, are și avantajul de a putea corecta, în cazuri speciale, acțiunea MD, atunci când, din cauza unei stări speciale a miocardului, nu obținem un raport armo- nios între lungirea diastolei și întărirea sistolei. 2. EZERINA în tratatele de farmacodinamie clasică, se afirmă încă și acum că ezerina acționează excitînd numai terminațiile parasimpatice, ceea ce constituie o greșală. Unii autori au semnalat faptul că ezerina favorizează acțiunea Ach, inactivînd colinesteraza. Cercetările noastre, începute în 1921 și continuate mai tîrziu pe baza farmacodinamiei nespecifice, arată că ezerina are o acțiune mult mai com- plexă. Iată concepția noastră: Eserina are o acțiune nespecifică și o acțiune specifică. Acțiunea nespecifică', ezerina acționează pe celula efectoare a organului terminal, pe neuroni (cu toate componentele sale) și pe celula endocrină. a. Pe celula efectoare a organului terminal ezerina favorizează acțiunea Ach, crescînd reactivitatea parasimpatomimetică față de Ach și inactivînd coli- nesteraza. Ea favorizează acțiunea Sy, crescînd reactivitatea simpatomimetică a organului terminal și inactivînd factorii adrenoxidanți. Ea favorizează pe 8 — c. 290 114 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» celula efectoare acțiunea ionilor K și Ca. Pe organele Ach + Sy —, favorizează mai mult factorii excitatori, iar pe inimă, cînd mai mult factorii excitatori, cînd mai mult factorii inhibitori. b) Pe neuroni (corp celular, fibre și terminații nervoase centrifuge și centripete), ezerina acționează împiedecînd acțiunea colinesterazei și fa- vorizînd acțiunea Ach. Cercetările sînt în curs. c) Primele cercetări făcute pe medulosuprarenală ne fac să credem că eserina, inactivînd colinesteraza, favorizează acțiunea adrenalinosecretoare a Ach. Cînd lucrăm pe organe terminale ca ileonul, trebuie să ținem seama că eserina acționează atît pe celula efectoare, cît și pe neuronii din grosimea lor și pe terminații. Se pune întrebarea dacă contracția organului nu este datorită numai acțiunii pe elementele nervoase din organ. Dar în acest caz, după atropină (care excită elementele nervoase), acțiunea ezerinei ar trebui să fie intensificată. Or, ea este abolită, deoarece ezerina acționează și pe celula efectoare, pe care favorizează acțiunea Ach, care pe celula efectoare este împie- dicată de atropină (acțiune parasimpatofrenatoare). * Acțiunea specifică a ezerinei constă, conform cercetărilor noastre, într-o contractură a inimii și o paralizie a intestinului. Ezerina este un medicament activant, ca și medicamentele digitalice, dar de mai scurtă durată. Ea nu formează cu protoplasma acel complex de lungă durată, pe care îl formează MD. în acțiunea nespecifică, predominență în sens simpatic sau în sens para- simpatic variază după doză și în general, găsim o acțiune inversă a dozelor mici și a dozelor mari (D a n i e 1 o p o 1 u, 1920). Așa dar, după terminologia noastră pe organul terminal acest medicament, după doză și după cum este vorba de un organ Ach + Sy —sau Sy + Ach —, poate fi un medicament activant excitator sau un medicament activant inhibitor. în cercetările noastre experimentale și în terapeutică, trebuie să ținem seama că, în general, acțiunea favorizantă cea mai intensă și cea mai prelun- gită a ezerinei este cea față de Ach’și de ionul K. Dar trebuie să cercetăm bine diferența de acțiune după doză, pentru a putea interpreta în mod judicios rezultatele și pentru a întrebuința acest medicament în terapeutică. 3. CLORURA DE TETRAETILAMONIU (ETAMON) Tetraetilamoniul a fost întrebuințat în ultimii ani în boli cu totul diferite în care ar acționa ca un paralizant al sinapsei. Autorii pretind că au obținut cu etamon succese în astm, în edemul pulmonar acut, în ulcerul duodenal, în angina de piept, în arterita obliterantă, în boala lui Raynaud, în hiperten- PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 115 siunea arterială. Dar s-au produs și numeroase cazuri de moarte subită (chiar la 20 de secunde, după injecția de etamon. Din punct de vedere al acțiunii sale farmacodinamice, cercetările au fost foarte disparate și rezultatele neconcordante, Etamonul ar avea o acțiune asemănătoare cu cea a curarei, a muscarinei și a nicotinei. Efectul nicotinei (paralizant al sinapselor) ar fi datorit faptului că etamonul înlocuește la acel nivel Ach. Etamonul ar produce scăderea presiunii sanguine, prin blocarea sinapselor parasimpatice. Pe inimă-plămîn: efect inotrop pozitiv, modificări electrocardiografice și în doză mare, extrasistole și fibrilație. Pe inima de broască, antagonizează acțiunea Ach, arecolinei și pilocaipinei (O. L o e w i) Nu ar avea nicio acțiune asupra vaselor. Nu împiedică acțiunea Adr. în hiper- tensiunea foarte accentuată, etamonul scade tensiunea, în timp ce nu ar avea niciun efect în hipertensiunea produsă de un feocrcmociton. Autorii între- buințează acest medicament pentru a paraliza sinapsele și pentru a realiza astfel ceea ce ei au denumit o «simpatectomie chimică». Simpatectomia chirurgicală în hipertensiune nu ar trebui să fie făcută decît la cei ce reacțio- nează prin hipotensiune la etamon. Autorii susțin că etamonul posedă numa1 proprietatea de a paraliza sinapsele. Faptul că s-a întrebuințat în terapeutică un medicament care paralizează sinapsele și accidentele mortale la care a dat naștere, ne-au determinat să cercetăm pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice, acțiunea acestui medicament. Autorii care ne-au precedat au afirmat că etamonul nu acționează pe organul terminal și că acțiunea sa rezidă exclusiv în paralizia sinapselor. Cercetările noastre, făcute pe ileonul terminal de cobai și pe vasele labei de cîine, arată că acest medicament acționează și direct asupra organului ter- minal. Autorii care ne-au precedat au găsit că etamonul are o acțiune pa- ralizantă asupra tubului digestiv. Noi găsim că el excită violent intestinul și favorizează acțiunea Ach. în cercetările noastre, etamonul favorizează de asemenea acțiunea Ach pe mușchiul abdominal de broască. Am constatat de asemenea că dozele mici de etamon favorizează, iar dozele mari împiedică acțiunea adrenalino-secretoare a Ach și K asupra medu- losuprarenalei. Faptul că etamonul, favorizează în doză mică acțiunea Ach, ne-ar putea face să întrebuințăm acest medicament în hipertensiune. Dar acțiunea sa este foarte fugace și limita între doza favorizantă față de Ach și doza cu acțiune specifică ce poate produce moartea este greu de stabilit. Etamonul este un medicament care trebuie înlăturat din terapeutică. Cercetările noastre sînt incomplete, dar ele arată greșelile ce s-au făcut pînă acum în interpretarea acțiunii etamonului. Scopul nostru în cercetările 8* 116 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ » de farmacodinamie nespecifică fiind aplicația terapeutică, am întrerupt cer- cetările asupra acestei substanțe, care credem noi, nu mai poate fi întrebuin- țată la om. 4. VITAMINA C Am descris la vitamine, pe lîngă acțiunea specifică, proprie fiecărei vita- mine, o acțiune nespecifică sau vegetativă, care poate fi aceeași pentru mai multe vitamine diferite. Autorii care au lucrat pînă acum, au susținut că vitamina C mărește contractilitatea inimii de broască, care după 1—2 ore se oprește în sistolă. S-a obținut cu vitamina C contracția splinei. Am arătat că vitamina C inactivează nu numai factorii adrenoxidanți, fenomen cunoscut anterior, dar și colinesteraza și că favorizează astfel și acțiunea Adr și Sy și acțiunea Ach. Cînd organele terminale au un raport interreacțional ridicat, vitamina C favorizează mai mult factorii excitatori decît pe cei inhibitori și prin urmare, stimulează toate organele terminale. Ea favorizează mai mult acțiunea Sy și a ionului Ca pe organele Sy -|- Ach — (inimă și vasele circulației generale) și mai mult acțiunea Ach și a ionului K pe organele Ach +Sy —, ca intestinul. Acest efect este datorit la două mecanisme: creșterea predominență a reacti- vității pozitive (R +) a celulei efectoare (creșterea R + față de Sy și de ionul Ca pentru organele Sy + Ach — și creșterea R + față de Ach și de ionul K pentru organele Ach + Sy —) și pe de altă parte, inactivarea colinesterazei și a factorilor adrenoxidanți (acțiune antiacetilcolinolitică și antiadrenoxidantă) care contribue la favorizarea acțiunii Ach și Sy. Acțiunea vitaminei C urmează regula dozelor mici și a dozelor mari și regula raportului interreacțional. Anumite doze au o acțiune inversă altora. Pe de altă parte, aceeași doză acționează diferit, cînd RIR este scăzut sau crescut. Cînd RIR este scăzut, aceeași doză de vitamină C crește mai mult reactivi- tățile negative decît reactivitățile pozitive și produce o inhibiție asupra inimii, iar cînd RIR este crescut, ea crește mai mult R + decât R — și produce o excitație. Putem conchide că atunci cînd RIR este suficient de ridicat, vitamina C ridică pe toate organele mai mult R + . Ea stimulează prin urmare toate orga- nele terminale. Vitamina C stimulează adrenalinosecreția, foarte probabil crescînd reactivitatea celulei pentru Ach și K, care sunt adrenalinosecretori și inac- tivînd colinesteraza favorizează astfel acțiunea Ach. Am programat și cercetări privind acțiunea vitaminei C asupra sistemului nervos. Cercetările au fost întreprinse împreună cu I. Ni țes cu și alți PRINCIPIILE FA R MAC0DINAM1EI NESPECIFICE 117 colaboratori, studiind acțiunea vitaminei C asupra rezistenței la efort. Aceste cercetări și altele ne-au dus la ipoteza că vitamina C favorizează acțiunea Ach și poate și pe a ionului K (stimulanți ai neuronului). în alte memorii, vom publica cercetările în detaliu. Avem în programul nostru de lucru cercetări asupra vitaminei C pe interoceptori și cercetări cu vitamina C cu metoda reflexelor condiționate și cu metoda electroencefalografică. Vom putea avea astfel un studiu mai complet asupra modificărilor pe care le produce vitamina C asupra mecanismului cor tico-endocrina-efect or și asupra mecanismului echi- librant din care vom putea trage importante deducții terapeutice. Noi considerăm, prin urmare, vitamina C, ca o substanță activantă care acționează în același fel ca și vitamina H’ și medicamentele digitalice (MD). Vitamina C și vitamina H’ se deosebesc de MD prin faptul că ele nu posedă, ca aceste din urmă medicamente, proprietatea de a forma cu protoplasma o combinație durabilă, care este foarte importantă în terapeutică digitalică. Dar acțiunea acestor două vitamine este și ea destul de durabilă, ceea ce ne-a îndreptățit să le recomandăm, fiind utile în asociere cu medicamentele digitalice. După terminologia noastră, vitamina C, activînd pe organul normal (cu un RIR suficient de ridicat) mai mult R + decît R —, este o substanță activantă excitatoare. în rezumat, aceste cercetări arată o acțiune mai complexă a vitaminei C. Acțiunea sa stimulantă asupra tuturor organelor terminale, asupra glandelor endocrine și a sistemului nervos, trebuie să ne conducă la cercetări noi asupra mecanismului diferitelor acțiuni ale vitaminei C. Aceste cercetări arată importanța studiului acțiunii nespecifice a vita- minelor care se găsesc normal în organism. în anumite stări patologice, putem întrebuința vitamina C pentru a ridica tonusul organelor și o putem asocia la diferite alte medicamente. 5. VITAMINA H' Am susținut în anul 1943 că vitamina H', dealtminteri ca toate vitaminele, înafară de acțiunea sa specifică, are o acțiune nespecifică. Am demonstrat atunci că vitamina H' favorizează acțiunea Ach. Cercetările noastre au arătat că Ach este indispensabilă producerii anticorpilor și am emis ipoteza că această vita- mină favorizează producerea de anticorpi. Vitamina H' inactivează colinesteraza. Cercetările mai noi pe care le-am publicat în anul 1950 ne-au condus la concluziile următoare: Vitamina Hz excită sau inhibă inima de broască și excită intestinul. Fiind cercetată influența ei asupra presiunii sanguine la pisică, s-a crezut că vitamina H' nu ridică presiunea, dar favorizează net acțiunea hipertensivă a Adr. Ea 118 PROBLEME DE « FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» crește pe toate organele mai mult reactivitățile pozitive (R +) decît reacti- vitățile negative (R —) și aceasta, atît pe organele Sy + Ach —, ca inima, cît și pe Gorganele Ach + Sy —, ca intestinul. Ea favorizează, prin urmare, mai mult factorii excitatori, care pe organele Sy + Ach — sînt Sy și ionul Ca și pe organele Ach + Sy — sînt Ach și ionul K. Dacă pe o inimă de broască aceeași doză poate provoca o inhibiție pe un exemplar de inimă și o excitație pe un altul, aceasta se produce din cauza variabilității dela un exemplar la altul a raportului interreacțional. Dar pe inima care prezintă un RIR sufi- cient de ridicat, vitamina H' exagerează mai mult R + decît R —. Efectele depind de doză (regula dozelor mici și a dozelor mari) și de RIR (regula raportului interreacțional). Așadar, vitamina H' exagerează în general mai mult R-(-. Este o substanță activantă, ca și vitamina C ca și medicamentele digitalice. Ea se deosebește de MD prin faptul că nu formează cu protoplasma un complex de o atît de lungă durată ca MD (ceea ce asigură durabilitatea acțiunii ei). Acțiunea acestor vitamine (C și H') este totuși în deajuns de durabilă și aceste două vitamine pot fi adăugate cu succes în terapeutica cu MD. După terminologia noastră, asupra unui organism normal (cu un RIR normal), vitamina H', exagerînd mai mult R + decît R —, este o substanță activantă excitatoare pe organele terminale. După cum am dovedit în 1943, vitamina H' trebuie să joace, prin acțiunea sa nespecifică, un rol biologic important în organism. Activînd factorii efi- cienți și mai ales factorii eficienți excitatori, ea stimulează toate organele. Avem credința că vitamina H' crește și reactivitatea centrilor și a glandelor endocrine, favorizînd prin acțiunea sa nespecifică, acțiunea factorilor excitatori ai acestor țesuturi. Programul nostru de viitor cuprinde acțiunea asupra cen- trilor studiată prin metoda reflexelor condiționate și prin metoda electro- encefalografică. 6. ALCOOLUL ETILIC ȘI ALCOOLUL AMILIC Cercetările farmacodinamice în domeniul alcoolilor sînt foarte numeroase. Rezultatele sînt însă foarte disparate și contradictorii. în programul de cercetări pe care l-am făcut cu privire la aceste substanțe, ne-am pus întrebarea dacă alcoolul etilic consumat în cantitate normală poate fi nociv. Această chestiune poate fi rezolvată studiind farmacodinamia nespe- cifică a alcoolului etilic și a alcoolului amilic pe sistemul efector al organelor terminale, pe glandele endocrine și pe sistemul nervos (mecanismul neuro- endocrino-efector). Ca totdeauna, în cercetările noastre studiem și mecanismul echilibrant. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 119 Am constatat că alcoolul etilic posedă asupra organelor terminale o acțiune specifică și o acțiune nespecifică. Prin acțiunea sa nespecifică, el crește reac- tivitățile organelor și stimulează funcțiunile lor. Prin acțiunea sa specifică, dimpotrivă, alcoolul etilic împiedică acțiunea factorilor naturali. Pînă la o oarecare doză care întrece cu mult consumul normal de alcool etilic, această sub- stanță este un medicament activant. Dimpotrivă, alcoolul amilic, chiar în doză foarte mici, este o substanță frenatoare. Am conchis prin aceste cercetări că alcoolul etilic, în cantitățile în care este consumat normal, 'departe de a fi nociv, este un medicament stimulant util organismului, în timp ce alcoolul amilic este foarte toxic și vătămător. în concepția noastră, antigenele deslănțuie în organism liberarea de Ach, are este indispensabilă producerii de anticorpi, deoarece Ach stimulează producerea de globuline. Alcoolul etilic în doză moderată favorizează acțiunea Ach și prin urmare, favorizează producerea de anticorpi și imunitatea. El favo- rizează bineînțeles și parafilaxia, care este o stare de hiperconcentrație colinică a țesuturilor, alăturată de imunitate. în doză mică, alcoolul etilic, favorizînd acțiunea Ach, favorizează șocul parafilactic și numai în doză mare, care împiedică acțiunea Ach, împiedică și șocul parafilactic. Alcoolul amilic împiedecă chiar în doze foarte mici șocul parafilactic. Vom continua cercetările prin metoda reflexelor condiționate și prin metoda electroencefalografică. Amintim că cercetările lui Nikiforovski din 1910 și cercetările ulterioare făcute de F. D. F e d o r o v, A. A. L i n d b e r g și alții, cu metoda reflexelor condiționate, au arătat că alcoolul, în doză mică, micșorează procesele de inhibiție, ceea ce face să predomine procesele de excitație. Cu doze mari, se produce o scădere a fenomenelor de excitație și apar fazele de egalizare, paradoxală și ultraparadoxală. Dozele mari scad reflexele condi- ționate. Rezultate similare au fost obținute de M. L K r a s n o g o r s k i la copii* 7. NICOTINĂ Pînă la o anumită doză, nicotină favorizează pe organele terminale Ach, ionul K și histamina. în doză foarte mare, împiedică acțiunea Ach, K și his- taminei. Nicotină are și o acțiune specifică. Pînă la o anumită doză, nicotină stimulează adrenalinosecreția. în doză foarte mare, ea împiedică acțiunea adrenalinosecretoare a Ach și a ionului K. 120 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» 8. SUBSTANȚE SIMPATOFRENATOARE (S-fren-Sy și S-fren-Adr) (YOHIMBINĂ, ERGOTAMINA, 883 F, 933 F, CHININA)1) a. Yohimbină (Y) este un alcaloid extras din Corianthe yohimbe (apocinee). Ea ar fi identică cu Quebrachina, alcaloid din Quebracha blanca, care este scoarța plantei Aspidosperma quebracho. Farmacodinamia curentă ne prezintă yohimbină ca pe un vasodilatator al pielei, rinichiului, intestinului și organelor genitale, acțiune care ar fi după unii periferică, după alții centrală. Pe trenul posterior al broaștei, dozele mici ar fi vasodilatatoare și dozele mari, vasoconstrictoare. Pe uterul izolat de iepure, yohimbină ar împiedica acțiunea excitatoare a Adr. Y ar excita în doză mică și ar deprima în doză mare intes- tinul și vezica. Ea ar stimula inima, și în doză mică ar produce hipertensiune, în injecție suboccipitală, ar produce anestezie și hipotensiune. Pe intestin, dozele mici ar atenua efectul inhibitor al Adr., iar dozele mari l-ar accentua. Dozele toxice provoacă excitație cerebrală și apoi fenomene paralitice de origine centrală. Acțiunea afrodisiacă a yohimbinei ar fi datorită vasodilatației generale și excitației centrilor medulari. Cercetările făcute de autorii care ne-au precedat nu explică mecanismul de producere a fenomenelor și autorii nu ajung la concluzii precise asupra acțiunii Y. Ei nu-și dau seama că, dacă Y are o anumită influență asupra acțiu- nii unui mediator chimic sau ion, această substanță trebuie să aibă aceeași influență față de acel mediator chimic sau față de acel ion la mai multe organe terminale și la organele endocrine și sistemul nervos. Autorii nu studiază, cum se studiază în farmacodinamia nespecifică, mecanismul cortico-endocrino- efector și mecanismul echilibrant. Nu ne interesează farmacodinamia decît din punctul de vedere al acțiunii terapeutice, în care noi acționăm asupra organismului întreg prin medicamente. Or, medicamentele acționează atît pe sistemul nervos, cît și pe cel endocrin și pe sistemul efector al organelor ter- minale și cele trei acțiuni sînt interdependente. Așadar, noi nu ne putem pro- nunța asupra acțiunii terapeutice a unui medicament, acțiune care reprezintă scopul ultim al cercetărilor în medicină, decît dacă studiem în același timp acțiunea medicamentului respectiv asupra celor trei sisteme. Nu vom putea, în adevăr, să stabilim interdependența celor trei acțiuni, fără a studia cele trei acțiuni pe sistemul nervos, pe sistemul endocrin și pe sistemul efector al organelor terminale. Am început cercetarea pe organul terminal. O vom continua pe sistemul endocrin și pe sistemul nervos. Ceea ce prezentăm aici, nu este așadar decît Â) D. D an i elop olu, Marin Popesc u, S. Simionescu-Cara- pancea, S. Fotino, M. Corneanu, M. P a ț a c. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 121 începutul cercetărilor noastre, pentru a demonstra principiile farmacodinamiei nespecifice. Acțiunea vasodilatatoare este considerată de unii autori ca periferică și de alții, ca centrală. Autorii care au constatat că Y decontractă uterul de iepure, fenomen ce trebuie controlat, au crezut că ea împiedică acțiuhea S-mim a Adr. Noi am arătat că Adr contractă uterul de iepure prin liberarea de Ach. S-a constatat că Y inversează acțiunea vasoconstrictoare a Adr, fără să se explice mecanismul de producere a fenomenului. O serie de alte cercetări contradic- torii ne arată insuficiența mijloacelor de studiu ale farmacodinamiei curente, care nu are o bază fiziologică. Cercetările noastre au arătat că Y împiedică acțiunea S-mim a Adr, în general pe toate organele, afară de miocard și că ea împiedică în același timp și acțiunea S-mim a ionului Ca, acțiune care manifestă pe toate organele inclusiv miocardul. Demonstrăm că inversarea acțiunii vasoconstrictoare a Adr prin Y este datorită faptului că Y împiedică acțiunea S-mim a Adr, fără să împiedice acțiunea P-mim (vasodilatatoare) a Ach, a cărei liberare este provocată de Adr. Vasodilatația produsă de Adr, după Y este, prin urmare, datorită acțiunii P-mim (vasodilatatoare) a Ach, care nu mai este compensată de acțiunea S-mim (vasoconstrictoare) a Adr, care a fost împiedicată de Y. Dacă, în adevăr, după ce am tratat vasele cu Y, le tratăm și cu atropină, care împiedică acțiunea Ach, Adr nu mai provoacă nici vasoconstricție, nici vasodilatație, deoarece ac- țiunea S-mim a Adr a fost împiedicată de Y și acțiunea P-mim a Ach, a cărei liberare este provocată de Adr, a fost împiedicată de atropină. Din cercetările noastre rezultă, prin urmare, că Y este, pe organul ter- minal, un simpatofrenator complet, deoarece împiedică acțiunea S-mim a tutu- ror factorilor eficienți S-mim: Adr și ionul Ca. d, E r g o t a m i n a. în cercetările lor, autorii care ne-au precedat ajung la concluzia că ergotamina este un paralizant al terminațiilor simpatice vasconstrictoare și un favorizant al mecanismului central dilatator. De aceea, ergotamina este considerată ca un simpaticolitic. Unii autori susțin că ergo- tamina are o acțiune colinergică. Ergotamina și ergotoxina ar crește reacti- vitatea vagului la stimularea electrică și la Ach. Această concepție este profund greșită. Cercetările noastre asupra ergotaminei arată că ea are aceeași acțiune sim- patofrenatoare față de acțiunea S-mim a Adr și că inversarea acțiunii vasocon- strictoare a Adr după ergotamină se explică prin mecanismul relatat mai sus în ce privește acțiunea yohimbinei. Nu am cercetat încă acțiunea ergotaminei față de acțiunea S-mim a ionului Ca. Credem că ergotamina are, în această privință, aceeași acțiune ca și yohimbina. 122 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Pentru motivele expuse cu ocazia examinării acțiunii yohimbinei, am introdus în planul nostru de cercetări studiul acțiunii ergotaminei pe sistemul nervos și pe sistemul endocrin. Ne vom servi în acest studiu de metodele cele mai fiziologice. c. 883 F și 933 F. Aceleași erori au fost făcute în farmacodinamia clasică cu privire la aceste medicamente. Asupra acestor substanțe au apărut numeroase publicații care sînt ininteligibile, deoarece autorii lor nu au stu- diat mecanismul de producere a fenomenelor. Ele inversează acțiunea vaso- constrictoare a Adr prin același mecanism ca cel descris de noi pentru yohim- bină și ergotamină. Nu am cercetat încă acțiunea simpatofrenatoare față de ionul Ca. Credem că față de acțiunea acestui ion, ergotamina, yohimbina, 883 F și 933 F au o acțiune identică. Am cercetat cu yohimbină acțiunea antagonistă față de medicamentele digitalice pe inima de broască și am constatat că există în această privință, un antagonism. MD favorizează pe inimă acțiunea ionului Ca, în timp ce yohim- bina împiedică această acțiune. Yohimbina inversează pe inima de broască acțiunea ionului Ca, care din sistolică devine diastolică. Inima se oprește în diastolă, prin faptul că acțiunea S-mim a ionului Ca a fost împiedicată și a rămas numai acțiunea P-mim (inhibitoare) a ionului K, a cărui liberare este provocată de ionul Ca. Ionul K produce o inhibiție mai intensă după Y decît înainte de acest medicament, prin faptul că împiedică acțiunea S-mim a ionu- lui Ca, a cărui liberare este provocată de ionul K. Vom vedea că aceste cercetări ne dau indicații prețioase în terapeutică. Programul nostru de cercetări cuprinde studiul substanțelor 883 F și 933 F asupra sistemului nervos și a sistemului endocrin, întrebuințînd mijloacele cele mai fiziologice. d. Chinina. în publicații anterioare, autorii au afirmat că chinina produce o accelerare a bătăilor inimii de broască, pe care ei o atribuie parali- ziei vagului. Alții obțin cu chinină o rărire a inimii de mamifere. S-a semnalat de asemenea scăderea excitabilității inimii de broască și a inimii de mamifere după chinină. Acest medicament produce și o micșorare a contractilității, iar cu doze foarte mici, o creștere a ei. Alți autori nu obțin însă decît inhibiție. Interpretarea mecanismului de acțiune a chininei este imposibilă după datele farmacodinamiei curente. Cercetările noastre de farma- codinamie nespecifică au arătat că chinina are o acțiune nespecifică și o acțiune specifică. a) Acțiunea nespecifică se exercită prin împiedicarea acțiunii ionului Ca, ducînd astfel la predominența acțiunii ionului K. Așadar, pe inimă (or- gan Sy Ach —), acțiunea nespecifică este inhibitoare, iar pe intestin (or- gan Ach + Sy —), excitatoare. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 123 b) Acțiunea sa specifică este paralizantă atît asupra inimii, cît și asupra intestinului. Avem cercetări în curs privitoare la acțiunea chininei față de Adr și Sy. în cercetările noastre, acțiunea chininei asupra glandelor endocrine și a sis- temului nervos va fi studiată cu metodele cele mai fiziologice. în ce privește acțiunea simpatofrenatoare a substanțelor 883 F, 933 F, ergotaminei și yohimbinei, mulți autori au susținut că ele împiedică acțiunea Adr (fără să explice prin ce mecanism), dar nu și pe aceea a Sy. Nu credem în această diferență. Cercetările noastre sînt în curs. Marea greșeală făcută de autorii care au studiat acțiunea yohimbinei, ergotaminei și substanțelor 883 F și 933 F, a fost că ei au crezut într-o acțiune paralizantă a simpaticului. Cercetările noastre au arătat acțiunea parasimpa- tofrenatoare a lor. 9. SUBSTANȚE EXCLUSIV PARASIMPATOFRENATOARE a. Atropină. Cercetările noastre privind rolul atropinei asupra func- țiunilor miocardului la om, au început în anul 1906. Am continuat mai tîrziu cercetările privind modificările aduse de această substanță la om pe presiunea generală, esofag, stomac, intestinul subțire și colon. în urmă, am întreprins nenumărate cercetări experimentale. în anul 1923, am descris proba atropinei și a ortostatismului, care ne permite să studiem în mod izolat tonusul de sens simpatic și tonusul de sens parasimpatic. Am arătat. că, în proba atropinei și a ortostatismului, noi înscriem efectele pe organul terminal, dar ele sînt rezultatul unei modificări a mecanismului circular amfotrop general. Amfotonia, hipoamfotonia etc., pe care le-am descris în anul 1923, pe baza acestei probe, au fost stabilite după modificările produse de atropină asupra ritmului cardiac. Dar aceste modificări nu sînt decît expresia modificărilor în aceste stări ale organismului întreg, cuprinzînd sistemul nervos, sistemul endocrin și sistemul efector al organelor terminale. Atropină este unul dintre medicamentele cele mai utile în cercetarea fiziologică și în aplicația terapeutică. Rezumăm mai jos concepția noastră asupra acțiunii atropinei. Atropină are două acțiuni: ea inactivează colinesterază și prin aceasta (împie- decînd acetilcolinoliza) favorizează acțiunea Ach {acțiunea antiacetilcolinolitica) și în același timp, micșorează reactivitatea celulei efectoare a tuturor orga- nelor terminale față de Ach, împiedicînd astfel acțiunea acestei substanțe (acțiune parasimpatofrenatoare). Asupra celulei endocrine și a neuronului, atropină nu are decît o acțiune antiacetilcolinolitică (prin inactivarea colines- terazei). 124 PROBLEME DE « FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Asupra țesutului efector al organelor terminale, am semnalat încă din anul 1912 efectele inverse ale atropinei în doză mică și în doză mare. în doză mică, acțiunea antiacetilcolinolitică predomină asupra acțiunii parasimpatofrenatoare și în doză mare, acțiunea parasimpatofrenatoare predo- mină asupra acțiunii antiacetilcolinolitice. Așadar, în doză mică, atropină favorizează acțiunea Ach și în doză mare, o împiedică. Am arătat în adevăr, că dozele mici de atropină răresc ritmul inimii, scad presiunea sanguină, excită esofagul, stomacul, ileonul, musculatura voluntară, pe cînd în doză mai mare, accelerează inima, ridică presiunea sanguină și inhibă esofagul, stomacul, ileonul și musculatura voluntară. Asupra celulei endocrine (am studiat numai acțiunea atropinei pe medulo- suprarenală), acest medicament favorizează acțiunea Ach, care este stimulantul natural al adrenalinosecreției. Asupra neuronului, atropină, prin acțiunea sa antiacetilcolinolitică, favo- rizează acțiunea Ach și stimulează neuronul. Cercetările noastre și ale cola- boratorilor noștri, precum și cercetările colaboratorului nostru G h. Ar se- ne sc u, nu lasă nicio îndoială asupra acțiunii excitante a atropinei asupra neuronului. în cercetările asupra interoceptorilor, noi am emis ipoteza după care neuronul, în toată întregimea sa (corpul celular, prelungirile și terminațiile sale), trebuie să fie excitat pretutindeni de substanțele care favorizează Ach (poate și ionul K) și frenat de substanțele care împiedică această substanță. în cercetările noastre pe interoceptori, făcute în colaborare cu Marin Popescu și Andrei Mîrza, am constatat că atropină excită intero- ceptorii și am interpretat această acțiune prin influența sa favorizantă față de Ach (acțiune antiacetilcolinolitică). b. Scopolamina și hiosciamina. In cercetările noastre pe organul terminal, aceste două substanțe împiedică numai acțiunea Ach. Ele nu au, ca atropină, o acțiune inversă în doză mică și în doză mare. Acțiunea împiedecătoare față de Ach este mult mai intensă decît aceea a atro- pinei. Avem în curs cercetări asupra acțiunii nespecifice a scopolaminei și hiosciaminei față de stimulanții naturali ai glandelor endocrine și ai țesutului nervos. Atropină, hiosciamina și scopolamina au proprietatea de a împiedica pînă la o anumită doză numai acțiunea Ach, fără să împiedice acțiunea histaminei și a ionului K, ceea ce ne permite să distingem fenomenele de origine acetilcolinică de fenomenele de origine histaminică și pota- sică. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECJFICE 125 10. SUBSTANȚE PARASIMPATOFRENATOARE - Ach (P-fren-Ach), PARASIMPATOFRENATOARE - K (P-fren-K) ȘI HISTAMINOFRENATOARE (H-fren) Descriem aici substanțe care sînt în același timp (în grad diferit) P-fren- Ach, P-fren-K și H-fren. Unele din ele erau considerate ca fiind numai H-fren, ceea ce a indus autorii în eroare în chestiunea mecanismului șocului parafi- lactic. a, Piramidonul. Am arătat că piramidonul este P-fren-Ach și H-fren. Cercetările în problema influenței acestor medicamente asupra ionului K sînt în curs. în cercetările noastre, piramidonul este convulsivant și pro- voacă o exoftalmie foarte intensă pe cîine. b. Cafeina. Nenumărate cercetări anterioare au fost făcute asupra acțiunii cafeinei pe organele terminale și pe centri. Rezultatele autorilor sînt contradictorii, deoarece mecanismul de producere a fenomenelor obținute, ce nu poate fi explicat decît pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice, nu a fost studiat. Iată rezultatul cercetărilor făcute în Institutul nostru de S. Simio- n e s cu și de noi pe organul terminal, pe baza farmacodinamiei nespecifice. Cafeina are două acțiuni: nespecificâ și specifică. a. Prin acțiunea sa nespecifică, acest medicament împiedică acțiunea Ach și a ionului K, ceea ce face să predomine acțiunea factorilor antagoniști Sy și Ca. Prin această acțiune nespecifică, ea excită miocardul (organ Sy + Ach —) și inhibă intestinul (organ Ach + Sy —). [3 . Acțiunea specifică a cafeinei este atît pe organele Ach + Sy —, cît și pe organele Sy -Ț Ach —, de sens negativ. v. Cafeina împiedică și acțiunea histaminei. Așadar, acțiunea sa nespecifică este P-fren-Ach, P-fren-K și H-fren. Nu am cercetat acțiunea cafeinei pe organele endocrine. în ce privește acțiunea ei pe centri, I. V. Z a v a d s k i în 1908 și P. M. N i k i f o- r o v s k i în 1910 au arătat în laboratorul lui I. P. P a v 1 o v că reflexele con- diționate sînt intensificate prin cafeină. L. O. Z e v a 1 d și E. A. G a 1 i k e au constatat că dozele mici de cafeină, intensifică procesele de excitație, iar dozele mari, provoacă fenomenul de inhibiție supraliminara și scad intensitatea reflexelor. Mulți alți autori sovietici s-au ocupat de acțiunea cafeinei în com- parație cu acțiunea bromului. Va fi interesant de cercetat acțiunea cafeinei față de acțiunea Ach pe centri. c. T e o f i 1 i n a. Acțiunea sa nespecifică este parasimpatofrenatoare față de Ach și ionul K și histaminofrenatoare. împiedică șocul parafilactic. Excelent medicament antiparafilactic. 126 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» d. Atebrina. Găsim în literatură că atebrina provoacă o scădere a presiunii sanguine. După unii autori, acest medicament ar produce o vaso- constricție periferică. Atebrina ar împiedica fibrilația ventriculară adrenalino- cloroformică. Pe preparatul inimă-plămîn, atebrina ar micșora contracțiile cardiace, ar provoca extrasistole, bloc atrio-ventricular, fibrilație auriculară și ar opri inima în diastolă. După atebrină, splina uneori se contractă, alteori se relaxează. Excitația capătului central al unui nerv senzitiv ca^e produce hipertensiune, nu mai produce acest fenomen după atebrină. Dozele mici de atebrină ar excita uterul gravid sau negravid de iepure sau cobai. Dozele mari mai întîi ar excita și apoi ar paraliza uterul. Atebrina ar paraliza terminațiile nervoase în mușchi. Steinberg susține că atebrina este puțin toxică și că pisica este cea mai senzibilă. Acest medicament ar produce o inhibiție de scurtă durată a sinapselor parasimpatice. Ea ar inhiba musculatura netedă și nu ar avea nicio acțiune pe mușchiul voluntar. în toate aceste cercetări, foarte disparate și contradictorii, autorii nu au studiat mecanismul de producere a fenomenelor. Iată rezultatele cercetărilor noastre, făcute pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice. Atebrina are o acțiune nespecifică și o acțiune specifică. a. Acțiunea nespecifică constă în micșorarea reactivității P-mim a Celulei efectoare pe organul terminal față de Ach (acțiunea parasimpatofrenatoare- Ach), față de ionul K (acțiunea parasimpatofrenatoare-K), și față de histamina (acțiune histaminofrenatoare). Această acțiune este slabă pe mușchiul abdominal de broască. Este foarte intensă pe inima izolată de broască, destul de slabă și tranzitorie pe aparatul circulator la cîine. Ea este intensă și de lungă durată pe intestin. p. Acțiunea specifică constă într-un efect paralizant pe inima de broască și pe intestinul și uterul de șobolan și într-un efect excitant pe mușchiul abdo- minal de broască. Se poate distinge foarte bine acțiunea specifică de cea nespecifică. Astfel, pe inima de broască, atebrina, prin acțiunea sa nespecifică, împiedicînd factorii inhibitori (Ach și K), ar trebui să fie excitatoare. Or, ea este para- lizantă, ceea ce nu se poate explica decît printr-o altă acțiune, cea specifică. Pe mușchiul de broască, atebrina, prin acțiunea sa nespecifică, împiedică scțiunea factorilor excitatori și prin urmare, prin această acțiune, trebuie să fie paralizantă. Or, ea este excitatoare, ceea ce nu se poate explica decît printr-o altă acțiune, cea specifică. Atropină potențează pe aparatul circulator al mamiferelor acțiunea hista- minofrenatoare, deși prin acțiunea sa, atropină nu este histaminofrena- toare. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 127 Am semnalat anterior același fenomen cu anterganul, care nu este hista- minofrenator pe aparatul circulator, dar capătă această acțiune după atro- pinizarea animalului. Această constatare are o deosebită importanță terapeutică. Semnalăm faptul că celula electoare a diferitelor organe terminale răs- punde în mod inegal la acțiunea nespecifică a atebrinei. Atebrina este un excelent medicament antiparafilactic. Nu am cercetat încă acțiunea atebrinei pe medulosuprarenală și pe sistemul nervos. e. 2339 R-P, 3277 R-P, a nt ist in. Aceste substanțe sunt denumite «hista- minolitice ». Cercetările noastre au arătat că aceste substanțe au o acțiune directă pe celula efectoare, împiedecînd acțiunea histaminei. Pentru aceste motive, le-am denumit substanțe histaminofrenatoare. Prin faptul că ele au fost lansate în comerț pentru a fi întrebuințate în terapeutică ca substanțe împiedecătoare ale histaminei, autorii care au studiat mecanismul de producere a șocului parafilactic, constatînd că ele împiedică șocul, au conchis că șocul parafilactic este provocat prin liberare de histamină. Or, cercetările noastre au arătat de mult timp că aceste trei substanțe împiedică atît acțiunea hista- minei (acțiune H-fren), cît și acțiunea Ach (acțiune P-fren-Ach) și a ionului K (acțiune P-fren-K). Așa dar, nu ne este permis ca. pe baza acțiunii antișoc a acestor substanțe, să afirmăm că șocul parafilactic nu este provocat de libe- rarea de Ach, ci de liberarea de H, din moment ce ele împiedică acțiunea amîndorora. în concepția noastră, șocul parafilactic este provocat de liberarea de Ach, iar liberarea de H este secundară șocului. Avem, de sigur, toate motivele să întrebuințăm aceste substanțe în afecțiunile parafilactice, deoarece ele împiedică Ach, H și ionul K (cercetările noastre arată că în șoc, ionul K joacă deasemenea un rol important). Dar nu putem întrebuința aceste substanțe pentru a demon- stra că șocul parafilactic este histaminic și nu acetilcolinic, din moment ce împiedică acțiunea și a Ach, și a H. Cercetările noastre au arătat că acțiunea P-fren-Ach, P-fren-K și H-fren nu se produce în același grad. Cu 2339 R—P și 3211 R —P este greu să se stabilească cantitatea care să împiedice acțiunea H, fără să împiedice acțiunea Ach și a ionului K. Antistinul are însă o acțiune H-fren puțin intensă și numai după o doză destul de mare, devine și P-fren-Ach și P-fren-K. Posedăm, așa dar, în antistin, o substanță care ne permite să nu acționăm decît asupra efectului dacă nu întrebuințăm o doză prea mare. Or, am arătat că cu doze nu prea mari de antistin, care sunt exclusiv H-fren, antistinul nu împiedică șocul parafilactic (pentrucă el este provocat prin liberarea de Ach) în timp ce atropină, scopo- lamina și hiosciamina, care sînt exclusiv P-fren-H, împiedică șocul parafi- lactic. 128 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Exemplul acestor substanțe ne arată cît poate să ne inducă în eroare și în cercetările experimentale și în terapeutică, întrebuințarea de medicamente care nu au fost studiate pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice. Programul nostru de cercetări cuprinde și studiul acestor substanțe pe sistemul nervos și pe medulo-suprarenală. f. Cocaina, tutocaina, pantocaina, novocaina. Crecetările făcute anterior asupra acțiunii tuturor acestor substanțe pe diferite organe, sînt foarte numeroase, dar ele s-au limitat la stabilirea de fapte, fără a clarifica mecanismul de producere a fenomenelor. Iată câteva date găsite în literatură. Pe iepure șipecîine, cocaina inhibă inima, fenomen care este considerat ca avînd o origine centrală, deoarece se produce și după atropină (?). Cocaina scade excitabilitatea inimii izolate de broască. Cu doze mari, inima își rărește bătăile și se produce aritmie. După cocaină, excitația vago-simpaticului nu mai produce oprirea inimii. Doze mari de cocaină provoacă și bloc atrio-ventricular. Cocaina ar fi vaso- constrictoare. Ea ridică presiunea sanguină. Pe organe izolate, produce o vasodilatație. Pe piele și pe mucoase, produce o vasoconstricție. Travaliul mușchiului de broască crește după cocaină. După o doză mare, mușchiul devine inexcitabil la curentul electric. Musculatura digestivă și uterină sînt mai întîi excitate și apoi inhibate prin cocaină. Novocaina (procaina) are pe mușchi și pe nervi aceeași acțiune ca și cocaina. Hazard afirmă că pro- caina scade excitabilitatea terminațiilor parasimpatice față de Ach și exage- rează excitabilitatea terminațiilor simpatice față de Adr. Pe cîine, iepure și cobai, cocaina ar exercita o acțiune antagonistă Ach. Autorul nu poate explica aceste fenomene. Fromel consideră novocaina ca avînd o acțiune anti- adrenalinică, antiacetilcolinică și antihistaminică. B e u r i e n, studiind acțiunea procainei în astmul bronșic, conchide că acest medicament nu modifică terenul vegetativ, nici starea alergică a astma- ticilor și că el acționează scăzînd sensibilitatea terminațiilor neuro-vegetative bronho-pulmonare, opunîndu-se astfel reflexelor patologice care sînt la baza bronho-constricției. Alți autori au susținut că eficacitatea incontestabilă a novocainei în astm este datorită unei vasodilatații în bronhii. Ne dăm seama din toate aceste cercetări că mecanismul de acțiune a acestor medicamente este cu totul obscur, ceea ce a făcut ca întrebuințarea pe o scară largă în terapeutică, în special a novocainei, să nu aibă nicio bază științifică. Totuși, novocaina a dat unele rezultate în unele boli care ne fac să credem în marea utilitate a acestei substanțe în terapeutică. Metoda Vîșnevski a dat în diferite afecțiuni, rezultate excelente. Studiul mecanismului de acțiune a novocainei -necesită intense cercetări. După principiile farmacodinamiei nespecifice, va trebui să studiem mecanismul cortico-endocrino-efector și meca- PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 129 nismul echilibrant în acțiunea acestei substanțe. Dam aici numai cercetările făcute pe organul terminal. Ele nu ne pot da decît primele indicații, pînă la data la care se va studia acțiunea acestui medicament și pe sistemul nervos și pe sistemul endocrin. Cercetările noastre arată că procaina împiedică pe organul terminal acțiu- nea Ach, a ionului K și a histaminei. Rezumăm mai jos rezultatele cercetărilor noastre. 1. în general, cele patru substanțe au o acțiune similară, cu unele excepții. 2. Din punctul de vedere al acțiunii lor nespecifice, cele patru substanțe au pe organul terminal o acțiune frenatoare asupra Ach, a ionului K și a his- taminei. După nomenclatura noastră, aceste substanțe au o acțiune parasim- patofrenatoare față de Ach (P-fren-Ach), parasimpatofrenatoare față de ionul K (P-fren-K) și histamino-frenatoare (H-fren). Acțiunea lor depinde și de organ. în timp ce pe intestin, constatăm o acțiune P-fren-Ach și P-fren-K, pe mușchiul de broască, ele nu sînt P-fren decît față de Ach. Acest fapt arată odată mai mult că cele patru reactivități pe care le-am descris pentru celula efectoare a organului terminal (RS-mim față de Sy, RP-mim față de Ach, RS-mim față de ionul Ca și RP-mim față de ionul K) sînt cu totul distincte unele de altele și că o reactivitate față de un organ este distinctă de aceeași reactivitate față de alt organ. Pentru acest motiv, urmînd regulele farmacodinamiei nespecifice, trebue să studiem fie- care medicament pe diferite organe. Am găsit o diferență între cele patru substanțe în ceea ce privește acțiunea lor nespecifică față de Ach și de ionul K pe mușchiul abdominal de broască, în timp ce tutocaina nu împiedică decît Ach, pantocaina împiedică și ionul K. 3. înafară de acțiunea nespecifică a acestor substanțe, descriem o acțiune specifică, care pe inimă (organ Sy -|- Ach —) este paralizantă, iar pe intestin (organ Ach Sy—), este mai întîi excitatoare și apoi paralizantă. Pe inimă, aceste substanțe micșorează contractilitatea. Or, ele ar trebui s-o mărească, dacă ar fi vorba de o acțiune nespecifică, căci prin această acțiune, ele împiedică factorii inhibitori (Ach și K). Trebuie să admitem, prin urmare, o acțiune spe- cifică. Pentru a diferenția acțiunea nespecifică de acțiunea specifică a medicamen- telor, am întrebuințat termenii următori: efect inhibitor pentru micșorarea pro- prietăților fundamentale prin acțiunea nespecifică, efect excitator pentru creș- terea lor prin acțiunea nespecifică, efect paralizant pentru micșorarea lor prin acțiunea nespecifică și efect contracturant, pentru creșterea lor prin acțiunea nespecifică. 9 — c. 290 130 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» 4. Nu avem nicio probă pentru a afirma ca aceste substanțe excită sim- paticul. Împiedicînd Ach, Sy produce un efect mai intens, pentrucă simpati- cul este eliberat de substanța antagonistă. 5. Avem convingerea că, pentru organele terminale care au un sistem intramural, aceste substanțe acționează și asupra acestui sistem. Dar este sigur că ele acționează și direct asupra celulei efectoare a organelor terminale. Știm că pe terminațiile senzitive, novocaina are un efect frenator. în toate cercetările noastre de farmacodinamie nespecifică pe organul terminal noi trebuie să ținem seama de acțiunea lor pe celula efectoare, pe terminațiile senzitive centrifuge, pe terminațiile centripete și pe sistemul intramural și să căutăm pe cît posibil să diferențiem una de alta diversele acțiuni. 6. Am spus în capitolele anterioare că medicamentele introduse în circu- lație acționează pe cele trei sisteme — nervos, endocrin și efector. Noi admitem însă că unele medicamente au o acțiune specială predominență asupra unor țesuturi. Notăm acțiunea hipnoticelor pe sistemul nervos, acțiunea cocainei, novocainei etc. asupra terminațiilor senzitive. Dar totdeauna trebuie să cercetăm și acțiunea pe toate țesuturile organismului. 7. Din punct de vedere terapeutic, aceste substanțe fiind P-fren-Ach, P-fren-K și H-fren, pot fi întrebuințate în tratamentul tuturor sindroamelor în care Ach, ionul K și H, joacă un rol în producerea lor (astm și toate sindroa- mele parafilactice etc.). Ele sînt utile în ceea ce am denumit frenoterapie. Sînt antagoniste substanțelor activante (care fac parte din ergoterapie) și pot fi asociate cu ele, pentru a le corija unele acțiuni. Dar, aceste considerații sînt făcute numai pe baza cercetărilor întreprinse pe organul terminal și nu putem pretinde că am soluționat mecanismul efec- telor terapeutice înainte de a studia pentru fiecare medicament, mecanismul neuro-endocrino-efector. 8. Ach, ionul K și ionul Ca (injectați în aortă), precum și excitația splanch- nicului, provoacă o adrenalinosecreție. După o doză nu prea puternică, tuto- caina sau cocaina fiind injectate intraaortic, splanchnicul nu mai produce nimic, în timp ce Ach și ionul K provoacă o adrenalinosecreție mai intensă decît înainte. După doze mai mari de tutocaină sau de cocaină, nici Ach nu mai produce adrenalinosecreție, în timp ce adrenalinosecreția provocată de KC1 este și mai intensă. Aceste cercetări duc la următoarele concluzii. a) Adrenalinosecreția continuă și este mult mai intensă după supresiunea splanchnicului prin anestezici locali. Fenomenul este datorit acțiunii favori- zante a acestor medicamente față de acțiunea adrenalinosecretoare a Ach și K. Fenomenul este datorit liberării glandei de sub acțiunea splanchnicului ? Este ceea ce sîntem în curs de a cerceta. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 131 b) Putem disocia acțiunea adrenalinosecretoare a splanchnicului de aceea a Ach și a K, ceea ce ne permite să studiem separat influența acestor trei fac- tori. Aceste cercetări ne-au condus la o concepție personală asupra fiziologiei medulosuprarenale, pe care sîntem în curs de a o verifica. c) Demonstrăm prin rezultatele noastre că medulosuprarenala poate funcționa singură, fără nicio influență nervoasă și că funcționarea sa este asi- gurată în aceste condiții de către ionul K. d) Aceste cercetări arată că celulele cromafine posedă trei forme de reac- tivitate, distincte una de cealaltă: R față de Ach, R față de ionul K și R față de ionul Ca. Toate sunt reactivități pozitive. Toate reprezintă o capacitate de reacție față de factorii excitatori care sînt în special Ach și ionul K și în mai mică măsură ionul Ca. g) p - i o n o n a și c i t r a 1 u 1. Găsim în literatură următoarele date asupra farmacodinamiei citralului și p-iononei. Citralul este o aldehidă aciclică naturală din seria terpenelor, care se găsește în cantități mari în lămîi, în frunzele de lămîiță, melisă etc. Cu ace- tonă, citralul dă P-ionona. Acțiunea acestor substanțe a fost studiată după îndemnul Prof. Balahovski, de Rohlin, Buțnețkaia și cola- boratori. Aceste substanțe ar fi antitiroidiene și epitelizante. Ele favorizează acțiunea prolanului la șoarece și intensifică acțiunea extractului antihipofizar asupra dezvoltării suprarenalelor. Pe ochiul de broască, împiedică acțiunea miotică a Ach și a pilocarpinei. Pe intestinul de cobai, .împiedică acțiunea histaminei. Pe vase, ele se produc în concentrație mică, o puternică vasodi- latație și împiedică acțiunea Adr. în concentrații mai mari, acțiunea lor este vasoconstrictoare. Efectul citralului este mai pronunțat decît acela al p- iononei. F. I. Dobromîlski aplică citralul local, în formele largino-pulmo- nare ale tuberculozei (acțiune analgezică, antiflogistică și epitelizantă). A fost întrebuințat de asemenea în aftolmologie, în tratamentul hipertiroidiilor, al hipertensiunii și în crizele vegetative ale menopauzei. Cercetările noastre pe organele terminale ne-au arătat că P-ionona și citralul au o acțiune specifică proprie și o acțiune nespecifică. Prin acțiunea lor nespecifică, ele împiedică acțiunea Ach, a ionului K și a H (acțiune P-fren-Ach, P-fren-K și H-fren. Ele împiedică mai mult acți- unea H decît pe aceea a Ach și mai muh acțiunea Ach decît pe aceea a ionului K. Ca și anterganul, aceste medicamente nu au nicio acțiune față de Ach și față de H pe aparatul circulator al cîinelui. Dacă asociem ati opina, apar ambele acțiuni. Prin acțiunea lor specifică, p-ionona și citralul dau un efect hipotensiv. P-ionona și citralul împiedică șocul parafilactic și ar fi reco- mandabile ca medicamente antiparafilatice. Acestea sînt primele rezultate pe 9* 132 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» care le-am obținut, dar va trebui ca să fie completate cu cercetări pe orga- nismul întreg. h. Soluțiile h ip ercon ce n tr at e de clorură de sodiu și de glucoză. în cercetările noastre, soluțiile hipertonice împiedică acți- unea Ach, a ionului K și a histaminei (acțiune P-fren-Ach, P-fren-K și H-fren). Acțiunea împiedicătoare a soluțiilor hipertonice asupra Ach este mai intensă dLecît aceea exercitată asupra ionului K și a histaminei. Pînă la o anumită doză de soluție hipertonică, adăugată în baia de Tyrode în care se găsește organul izolat, putem să disociem acțiunea Ach de acțiunea Ach de acțiunea ionului K și a H. Soluțiile hipertonice împiedică șocul parafilactic; întrebuințate pînă la o anumită doză, ele împiedică șocul parafilactic, împiedică acțiunea Ach și nu împiedică acțiunea H, ceea ce ne arată că șocul parafilactic este provocat de liberarea de Ach. 11. HIPNOTICE Am studiat pînă acum acțiunea luminatului. cloralului, cloralozei și pa- raldehidei pe organul terminal, pe* țesutul cromafin medulosuprarenal și pe centri. Luminatul împiedică acțiunea Ach pe scoarța cerebrală și pe medulosu- prarenală. Luminatul ar^ pe organul terminal (ircon, uter) o secțiune nespecifică (împiedică acțiunea Ach) și o acțiune specifică (paralizează organul și îl face insensibil la toți factorii naturali excitatori și Ia o substanță străină ca BaCl2). Cloralul, prin acțiunea sa nespecifică, favorizează acțiunea Ach, K și H. Prin acțiunea sa specifică, cloralul este contracturant și apoi paralizant. Pen- tru a ajunge la paralizia organului, este nevoie să întrebuințăm doze mult mai mari de cloral decît de luminai. Nu am putut constata o acțiune nespecifică la cloraloză și paraldehidă pe organul terminal. Acțiunea specifică este aceeași ca și pentru cloral. Luminatul scade acțiunea adrenalinosecretorie a Ach, în timp ce cloralul, chiar în doză mare, nu are nicio acțiune. Pe centrii nervoși, luminalul frînează acțiunea Ach. Cloralul, în doză mică favorizează acțiunea Ach și în doză mare, o împiedică. Cloralul poate fi întrebuințat pînă la o anumită doză pentru a scade ex- clusiv reactivitatea țesutului nervos (pînă la somn), fără a schimba pe aceea a organelor terminale și a țesutului endocrin. Astfel, medicamentul este foarte prețios pentru a stabili natura exclusiv nervoasă a unui fenomen. PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 133 Am arătat în capitolele anterioare că medicamentele introduse în circu- lația sanguină acționează pe cele trei sisteme: nervos, endocrin și efector. Dar noi admitem și o acțiune electivă. Hipnoticele au o acțiune frenatoare electivă asupra neuronului (acțiune nespecifică sau specifică), dar în acchși timp acționează și pe țesutul endocrin și pe țesutul efector al organelor ter- minale. Mecanismul acțiunii nespecifice și specifice a hipnoticelor va fi studiat în cercetări ulterioare. 12. ACȚIUNEA ACETILCOLINERGICĂ A ANTIGENELOR Rezumăm aici concepția noastră asupra mecanismului imunității și para- filaxiei, trimițînd pentru detalii la publicațiile noastre anterioare. Cercetările noastre au arătat că antigenul introdus în organism provoacă liberare de Ach (acțiune acetilcolinergică a antigenelor), care stimulează pro- ducția de globuline (acțiune globulinogenă a Ach) care, în contact cu antigenul și fără a se combina cu el, suferă modificări de ordin fizic care le dau o spe- cificitate strictă față de antigenul respectiv, devenind anticorpi specifici. Anticorpii specifici produc imunitatea (filaxia), iar acțiunea acetilcoli- nergică prelungită a antigenelor dă naștere la o hiperconcentrație colinică a țesuturilor, și anume o hiperconcentrație în complexul acetilcolinic (C Ach), presubstanță din care se liberează Ach. Ea produce o amfotonie cu predcmi- nență parasimpatică (amfotonie parafilactică). Parafilaxia este o stare produsă alături de imunitate și în strînsă legătură cu ca, motiv pentru care am propus termenul de parafilaxie, care nu este altceva decît anafilaxia lui R i c h e t. Termenul de anafilaxie este impropriu, deoarece această stare nu este con- trarie filaxiei. Filaxia este specifică, în timp ce parafilaxia nu este specifică (ea este o stare identică, orice antigen ar fi în cauză), clar legată de un fenomen specific (filaxie). Reintroducerea aceluiași antigen într-un organism în stare de filaxie- parafilaxie provoacă complexul antigen-anticorp, caxe (mai ales cînd acest complex acționează cu concursul alexinei) este însoțit de liberarea de Ach care produce șocul parafilactic (anafilactic). Nu liberarea de' histamină provoacă șocul. Liberarea de histamină este secundară șocului. Rezumăm cîteva dintre experiențele noastre, care arată acțiunea acetil- colinergică a antigenului. a) Antigenul provoacă pe ileon și uter, o contracție. b) Atropină, scopolamina și hiosciamina, care împiedecă acțiunea Ach (fără să împiedice K și histamina H), împiedică și efectele Ach rezultată din acțiunea acetilcolinergică a antigenului. 134 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» c) Se poate pune întrebarea dacă în rezultatele noastre ar fi vorba, nu de o liberare de Ach, ci de o ridicare a reactivității organelor față de Ach (RP- mini' Ach). Se poate presupune de asemenea că antigenul provoacă pe organul izolat o contracție, inactivînd colinesteraza. în ambele cazuri însă, ar trebui ca acțiunea excitatoare a Ach pe intestin să fie exagerată după tratarea organu- lui cu un antigen. Or, acest fenomen nu se produce. Am constatat că unele antigene (în special serul de iepure), înafară de acțiunea acetilcolinergică, au o acțiune asemănătoare cu aceea a histaminei. Iată una dintre experiențele noastre făcute pe ileonul terminal de cobai (fibră longitudinală). Serul de iepure (0, 1 — 1 cm3 la o baie de 60 cm3, Tyrode, 38°) provoacă o contracție. După hiosciamină, care împiedecă acțiunea Ach, fără să împiedece acțiunea histaminei, aceeași cantitate de antigen provoacă o contracție mai slabă (deși întrebuințăm 1 —2 mg de hiosciamină). Dacă însă, după hiosciamină, adăugăm antistin într-o doză care împiedică numai acțiunea histaminei, serul de iepure nu mai provoacă contracție. Suntem în curs de a cerceta dacă este vorba de prezența în serul de iepure a unei cantități mari de histamină sau de o acțiune histaminergică. Din primele cercetări ar rezulta că prima ipoteză este exactă. în clasificarea substanțelor făcută de noi, antigenele fac parte din grupa substanțelor activante. Pe cînd medicamentele digitalice activează funcțiunile organelor ridicînd reactivitatea lor față de factorii naturali, antigenele provoacă liberarea unuia dintre factorii naturali care au un rol vital foarte important în organism: acetilcolină. 13. ACȚIUNEA HORMONILOR Am arătat în publicațiile noastre anterioare că hormonii (ca și vitaminele), înafară de acțiunea lor specifică, deosebită dela un hormon la altul, au și o acțiune nespecifică, care poate fi aceeași pentru hormoni diferiți. Prin această acțiune nespecifică, hormonii reglează reactivitatea organelor terminale și a neuronilor. Sistemul nervos reglează secreția endocrină, care reglează reactivitatea organelor terminale. Pe de altă parte, prin căile centripete, influxul plecat dela organele terminale reglează reflex glandele endocrine și centrii nervoși. Vom da aici numai cîteva noțiuni, trimițînd pentru detalii la publicațiile noastre anterioare. a) în concepția noastră, hormonul medulosuprarenal nu este Adr, ci com- plexul adrenalinic (C A), care întreține RS-mim-Sy a celulei efectoare a or- ganului terminal și constituie în același timp presubstanța din care simpaticul scoate Sy. Un alt hormon este complexul acetilcolinic (C Ach), care întreține PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 135 RP-mim-Ach a celulei efectoare a organului terminal și constituie presub- stanța din care parasimpaticul și neuronul motor periferic scoate Ach. C A și C Ach nu au niciun rol eficient și întrețin numai R față de Sy, respectiv Ach. C Ach întreține și reactivitatea sistemului nervos față de Ach și constituie presubstanța din care influxul nervos liberează în toți neuronii (la extremi- tatea cilidraxului), Ach. Credem, de asemenea, că C Ach reglează și reactivi- tatea glandelor endocrine. b) Hormonii tiroidieni au nu numai o acțiune somatotropă și metabolică, ci și o acțiune nespecifică care explică amfotonia cu predominență în sens excitator în hipertiroidie și a hipoamfotoniei în hipotiroidie. Ei întrețin reac- tivitatea pozitivă și negativă a celulelor efectoare ale organelor terminale și reactivitatea sistemului nervos. c) Rolul reactivant al hormonilor paratiroidieni explică amfotonia din teta- nie, descrisă de noi în anul 1926. d) S. Simionescua arătat că foliculina întreține reactivitatea ute- rului față de Ach. e) împreună cuC. V a s i 1 e s c u , S. S i m i o n e s c u șiE. V e 1 i - € a n am studiat reactivitatea organelor terminale și modificările celulelor ner- voase în sarcină și după tratamentul prelungit cu foliculină + progesteron + prehipofisă. D. Dani el o p ol u și Marin Popescu au arătat în 1944 că, pe fibra longitudinală a ileonului terminal de cobai (ultima porțiune a ileonu- lui) și pe uterul virgin de cobăiță, raportul interreacțional (RIR) este foarte ridicat, astfel că este necesară o doză de 3 —6 mg de Adr pentru a provoca inhibiție. La aceeași dată, am arătat că RIR scade în timpul sarcinii și că aproape de termen, obținem o inhibiție cu doze mici de Adr. Am reluat aceste cercetări și am studiat raportul dintre aceste modificări și hormoni (D. Danielopolu, C. Vasilescu, S. Simionescu și E. V e 1 i c a n). Am studiat în același timp modificările histologice în mai mulți ganglioni vegetativi. a) Am spus că pe uterul virgin de cobai și pe fibra longitudinală a ileo- nului terminal de cobai, RIR este foarte ridicat și că sînt necesare 3 — 6 mg de Adr pentru a-1 inhiba. La cobaiul gravid, RIR scade atît pe uter, cît și pe fibra longitudinală a ileonului terminal. Sînt suficiente cîteva zecimi de y pentru a obține o inhibiție. Aceste fapte arată că sarcina aduce după sine modificări ale RIR nu numai pe uter, dar în întreg organismul. b) Pentru a ne da seama dacă este vorba aici de o intervenție a hormoni- lor, am repetat aceste cercetări pe cobai masculi sau femele negravide care fuseseră tratați în prealabil timp de cîteva săptămîni cu prehipofiză + folicu- 136 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» lină + progesteron. Am obținut, atît pe uterul virgin, cît și pe fibra longi- tudinală a ileonului terminal al cobaiului mascul sau femelă, aceleași modi- ficări ca cele provocate la cobăiță de sarcină avansată. RIR scade mult după acest tratament. în timp ce la cobaii netratați cu hormoni este nevoie de 3—6 mg de Adr pentru a se obține o inhibiție, obținem la primii aceste fenomene cu cîteva zecimi de y. c) Am găsit în ganglionii vegetativi la cobăița negravidă și la cobaiul mascul după tratamentul cu prehipofiză + foliculină + progesteron, aceleași modificări histologice ca și la cobăița gravidă. La cobăița negravidă, tratată cu acești hormoni, uterul ia aspectul unei pseudo-gravidități. Rezultă din ă€este cercetări că hormonii reglează reactivitățile, atît pe cea a celulei efectoare a organului terminal, cît și pe cea a celulei nervoase. Avem cercetări în curs privitoare la acțiunea hormonilor pe scoarța cerebrală. Observațiile noastre clinice arată că hormonii influențează scoarța cerebrală, în concepția noastră, sistemul nervos reglează glandele endocrine, care reglează organele terminale; hormonii reglează sistemul nervos, iar organele terminale reglează acest sistem pe cale centripetă. Este evident că noi trebuie să studiem fiziologia glandelor endocrine în organismul întreg, în interrelație cu organele terminale și cu sistemul nervos (mecanismul cortico-endocrino-efector). 14. HISTAMINA Am spus într-un paragraf anterior că histamina (H) nu poate fi conside- rată în stare normală ca un mediator chimic. Normal, histamina este, împreună cu alți metaboliți, un stimulent permanent al terminațiilor senzitive în țesuturi și în același timp, un vasodilatator local. în stările anormale, în care concentrația în H crește, ea produce o exci- tație mai intensă a terminațiilor senzitive și dă naștere la ceea ce am descris în 1924 și în anii următori sub numele de « cerc vicios reflex » (angina de piept, ulcer gastric, hipertonie circulatorie, arterite, boala astmatică etc.). Hiper- concentrația în histamină joacă un rol important și în modificările în funcțiunea perceptivă a căilor senzitive, între altele în fenomenul durerii. Histamina excită musculatura digestivă, bronhică, urinară, uterină etc. și inhibă vasele. Dar sînt excepții printre care găsim acțiunea inhibitoare în mare majoritate asupra uterului de șobolan și de șoarece, acțiune obișnuit hipertensivă (cu excepții) la iepure etc. Am arătat efectul dublu al acestei substanțe asupra organului termi- nal. Histamina are pe toate organele terminale o acțiune proprie care este ex- citatoare. Dar ea declanșează intervenția unui factor antagonist, pe care l-am denumit factor anti-H, care este inhibitor. Cînd acțiunea excitatoare proprie PRINCIPIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 137 a histaminei predomină asupra acțiunii inhibitoare a factorului anti-H, efectul produs de histamină este excitator; cînd dimpotrivă, predomină efectul inhibitor al factorului anti-H asupra acțiunii excitatoare proprii a hista- minei, efectul este inhibitor. Această concepție este bazată pe următoarele fapte : a) Deseori, pe același organ, dozele mici și dozele mari de histamină au un efect invers; b) Histamina poate avea o acțiune difazică, excitatoare-inhibitoaie; c) Pe aceeași specie de animal, histamina poate fi excitatoare seu inhi- bitoare, d) Substanțele histaminofrenatoare împiedică numai acțiunea excitatoare proprie histaminei și nu împiedică acțiunea inhibitoare a factorului anti-H, ceea ce explică faptul că, atunci cînd histamina este excitatoare, ea devine inhibitoare după această substanță, atunci cînd este inhibitoare, această acțiune se exagerează, iar cînd ea este difazică, acțiunea histaminei devine exclusiv inhibitoare; e) Pe toate organele teiminale ale tuturor speciilor de animale tratate cu aceste substanțe, histamina este inhibitoare, deoarece acțiunea sa proprie excitatoare este împiedicată de aceste substanțe și nu rămîne decît acțiunea inhibitoare a factorului anti-H. Știm că la om și la majoritatea animalelor, histamina este hipotensivă. Trebuie să controlăm dacă substanțele histamino-frenatoare întrebuințate în terapeutică nu exagerează hipotensiunea în sindroamele hipotensive, caz în care ele ar trebui să fie contraindicate în aceste sindroame. Ne propunem să studiem în cercetări ulterioare această problemă. Am semnalat în 1943 faptul că substanțele histaminofrenatoare împiedică în același timp acțiunea Ach și a ionului K pe toate organele care sînt excitate de Ach și inhibate de Sy (organe Ach -J- Sy —). Dar aceste substanțe nu împiedică acțiunea histaminei, decît cînd ea este excitatoare. Ele exagerează dimpotrivă acțiunea acesteia cînd ea este inhibitoare. Substanțele histaminofrenatoare împiedică numai acțiunea excitatoare a H și nu împiedică acțiunea factorului anti-H. Aceste substanțe nu împiedică acțiunea substanțelor inhibitoare ca adrenalina. Ele împiedică contracția acestor organe provocată de o substanță străină, ca BaCl2. Am clasat substanțele care împiedică contracția și nu împie- dică inhibiția într-o grupă aparte, pe care le-am denumit substanțe anticon- tracturante sau kinetofrenatoare, Am studiat în același timp acțiunea histaminei asupra centrilor. Această substanță are o acțiune deprimantă. a) în experiențe pe cîine și pe iepure, am arătat că histamina este depri- mantă și antagonistă Ach. în adevăr, H împiedică acțiunea convulsivantă a Ach. 138 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» b) După teoria parafilaxei, șocul parafilactic este provocat de liberarea de Ach, liberarea de histamină fiind secundară șocului. Am comparat șocul parafilactic la cobai cu un acces epileptiform. Am reușit să împiedicăm la cobaiul parafilactizat convulsiile. Animalul face șoc, chiar mortal, dar neîn- soțit de convulsii. Am descris cele patru faze ale șocului acetilcolinic: faza hipotensivă datorită acțiunii directe asupra inimii și vaselor a Ach, faza neuro-adrenalinică (înso- țită de convulsii), care tinde să corecteze hipotensiunea, dar care poate depăși scopul (prima fază de apărare), faza histaminică, care tinde să corecteze hiper- tensiunea (a doua fază de apărare), dar care și ea poate depăși scopul, și faza antihistaminică, care tinde să corecteze hipotensiunea și care se produce prin factorul anti-H și prin histaminază. Aceleași faze se constată și în șocul parafilactic. în accesul epileptiform provocat de electroșoc și în accesul epileptic, avem de considerat o fază de hipertensiune, o primă fază de apărare datorită hiperproducției de histamină și o a doua fază de apărare care luptă împotriva hipotensiunii exagerate provocate de hiperhistaminemie. 15. AGENȚI FIZICI. HIPERTERMIE Pînă acum am studiat acțiunea nespecifică a temperaturii ridicate și a razelor Rontgen. Numai asupra hipertermiei putem da date precise. D. Danielopolu a arătat în clinică: a) dispariția sindroamelor paroxistice (angina de piept, tahicardia paro- xistică, accesele epileptice etc.) în timpul febrei; b) dispariția în timpul febrei a fenomenelor parafilactice (astm etc.); c) hiporeactivitatea țesuturilor la acțiunea strofantinei și a digitalei în timpul febrei; d) hipoamfotonie și în special hipoparasimpaticotonie în timpul febrei. Am început cercetări experimentale în această problemă pentru a studia reactivitatea la Ach în hipertermie. Colaboratoarea noastră S. S i mi o ne s c u a găsit că hipertermia pe organul izolat împiedică acțiunea Ach. D. Danie- lopolu, I. Bruckner, Maria Corneanu și S. Rădescu au arătat că reactivitatea centrilor superiori la Ach este micșorată prin hipertermie. D. Danielopolu, I. Bruckner și M. Corneanu au găsit că șocul parafilactic (care după teoria noastră este provocat prin Ach) nu se produce în timpul febrei. D. Danielopolu a arătat că digitala și ezerina nu mai produc efecte datorită favorizării acțiunii Ach în hipertermie. Aceste cercetări confirmă ipoteza noastră bazată pe constatările clinice și terapeutice. VI. APLICAȚIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE IN CERCETĂRILE DE FIZIOLOGIE PROCEDEUL DE SATURAȚIE, PROCEDEUL DE ACTIVARE ȘI PROCEDEUL DE SATURAȚIE ȘI DE ACTIVARE ÎN STUDIUL ACȚIUNII FACTORILOR EFICIENȚI ȘI ÎN STUDIUL INFLUENȚEI MEDICAMENTELOR ȘI AGENȚILOR FIZICI ASUPRA ACȚIUNII FACTORILOR NATURALI PE ȚESUTUL EFECTOR AL ORGANELOR TERMINALE 1. PROCEDEUL DE SATURAȚIE Am descris pînă acum mai multe reactivități deosebite ale celulei efec- toare a organului terminal: reactivitatea simpatomimetică față de Sy și Adr (RS-mim-Sy), reactivitatea parasimpatomimetică față de Ach (RP-mim-Ach), reactivitatea simpatomimetică față de ionul Ca (RS-mim-Ca), reactivitatea parasimpatomimetică față de ionul K (RP-mim-K) și reactivitatea față de histamină (RH). Nu am studiat reactivitățile față de variațiile echilibrului acido-bazic. Noi putem suprima fiecare din aceste reactivități prin diferite medica- mente și putem astfel să studiem acțiunea factorilor eficienți și influența medicamentelor asupra acțiunii factorilor eficienți: a) pe un organ terminal care posedă toate reactivitățile intacte; b) pe un organ terminal care posedă numai reactivitățile pozitive și la care am suprimat reactivitățile negative; c) pe un organ la care am suprimat RP-mim-Ach, rămînîd intact RS-mim-Sy; d) pe un organ la care am suprimat RS-mim-Sy, rămînînd intactă RP- mim-Ach ; e) pe un organ la care am suprimat RS-mim-Ca, rămînînd intactă RP-mim-K; f) pe un organ la care am suprimat RP-mim-K, rămînînd intactă RP- mim-Ca; 140 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» g) pe un organ la care am suprimat diferite reactivități, rămînînd intactă reactivitatea față de histamină. Putem, așa dar, să studiem acțiunea factorilor eficienți asupra unui organ căruia putem să-i suprimăm reactivitățile pe care le dorim, rămînînd intacte reactivitățile pe care vrem să lucrăm, ajungînd să putem lucra numai asupra unei reactivități. Medicamentele pe care le întrebuințăm curent pentru suprimarea reacti- vitățilcr sînt următoarele: a) Pentru a suprima RP-mim-Ach, întrebuințăm în mod curent atropină. Credem însă că prezintă un mare interes întrebuințarea în loc de atropină, a hiosciaminei sau a scopolaminei, substanțe care nu prezintă caracterele atropinei, de acțiune inversă în doză mică și în doză mare. Amintim că atropină, hiosciamină și scopolamina împiedică acțiunea Ach și nu împiedică acțiunea ionului K și H. Amintim însă că pe mușchiul abdominal de broască, atropină în doză mică favorizează Ach și în doză mare o împiedică și că față de ionul K, favorizează acțiunea sa și în doză mica și în doză mare. b) Pentru a micșora RS-mim, întrebuințăm curent 883 F, 933 F, yohimbină și ergotamina. Atragem atenția asupra faptului că față de Adr, aceste sub- stanțe pot fi întrebuințate pentru a suprima RS-mim-Sy pe aproape toate organele, în afară de miocard, pe care aceste medicamente nu au nicio acțiune S-fren-Adr. Pînă acum, nu am găsit nicio substanță care să prezinte această proprietate pe miocard. Avem însă unele rezultate pozitive cu chinina, dar aceste rezultate nu pot fi considerate ca definitive. c) Pentru RP-mim-K, nu am găsit pînă acum nicio substanță care să o suprime în mod izolat. Toate substanțele care suprimă RP-mim-K, suprimă în același timp RP-mim-Ach și în doză mai mare și R H. Substanțele pe care le întrebuințăm în mod curent sînt: cafeina, piramidonul, atebrina, teofilina și altele. Avem însă posibilitatea prin atropină, scopolamină și hiosciamină, să suprimăm RP-mim-Ach, iar cu antistin (pînă la o anumită doză), să supri- măm reactivitatea față de H, lăsînd intactă RP-mim-K, pentru ca în urmă să lucrăm pe această din urmă reactivitate întrebuințînd cafeina. d) Pentru RS-mim-Ca întrebuințăm curent yohimbină și chinina, care pe toate organele, inclusiv miocardul, suprimă RS-mim-Ca. e) Pentru R H, întrebuințăm substanțele care împiedică histamina: antistinul, 2339 RP, 3015, 3277 RP, piramidonul, teofilina, cafeina și altele. Trebue să se știe că aceste substanțe împiedică în același timp și acțiunea Ach și ionului K, dar în alte doze, și că nu avem posibilitatea cu aceste sub- stanțe să disociem acțiunea Ach și acțiunea H, ceea ce este foarte important în studiul mecanismului de producere a șocului parafilactic. APLICAȚIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 141 Cu toate că unele substanțe modifică mai multe reactivități în același timp, ele ne sînt foarte utile în procedeul de saturație. Avem toate posibili- tățile, întrebuințînd mai multe substanțe frenatoare, să studiem acțiunea factorilor eficienți și a medicamentelor și agenților fizici care după princi- piile farmacodinamiei nespecifice acționează asupra organului terminal prin factorii eficienți și să distingem acțiunea asupra unei reactivități sau asupra altei reactivități. Cercetările asupra șocului parafilactic ne-au arătat că avem posibilitatea să găsim o doză anumită dintr-o substanță care împiedică acțiunea Ach, care împiedică în același timp șocul parafilactic (care este produs prin li- berarea de Ach) și care nu împiedică histamina. Avem încă posibilitatea de a disocia pe organele Ach + Sy — (pe alte or- gane cercetările noastre sînt în curs), acțiunea Ach de o parte și acțiunea ionului K și a histaminei de altă parte, prin ridicarea temperaturii sau prin soluții hipertonice de clorură de sodiu sau de glucoză și prin luminai. Cu antistinul pînă la o anumită doză obținem numai suprimarea reacti- vității față de histamină. 2. PROCEDEUL DE ACTIVARE Procedeul de activare descris de noi constă în creșterea diferitelor reacti- vități sau prin inactivarea colinesterazei cînd dorim să creștem acțiunea Ach și prin inactivarea factorilor adrenoxidanți cînd dorim să creștem acțiunea Adr. Pentru aceasta, întrebuințăm medicamente activante, în special strofan- tina, ezerina, alcoolul etilic, acidul ascorbic și vitamina H'. In procedeul de activare nu avem posibilitatea să activăm numai anumită reactivitate. In adevăr, medicamentele activante măresc în același timp toate reactivitățile atît pozi- tive cît și negative și în general mai mult reactivitățile pozitive. Avem însă posibilitatea, după cum vom vedem mai jos, prin metoda de activare și satu- rație, să ne debarasăm de anumite reactivități și să nu creștem decît o anumită reactivitate. 3. PROCEDEUL DE ACTIVARE ȘI SATURAȚIE Am spus mai sus că în procedeul de activare întrebuințăm medicamente activante și în procedeul de saturație întrebuințăm medicamente frenatoare. Asociind medicamentele activante cu anumite medicamente frenatoare, putem să lucrăm pe o anumită reactivitate crescută, alte reactivități fiind diminuate. Putem să controlăm acțiunea activantă a unui medicament, făcînd contra- proba cu un medicament frenator. 142 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» 4. EXEMPLE Vom da numai cîteva exemple care vor permite să fie înțelese cele trei procedee descrise mai sus. In realitate, aceste trei procedee sînt utile în foarte multe probleme de fiziologie și farmacodinamie normală și patologică, expe- rimentală și umană. a) Adr în doză mică produce un efect amf P și produce asupra vaselor o vasodilatație prin acțiunea Ach a cărei liberare este provocată de Adr, care predomină asupra acțiunii S-mim proprii a Adr. Am demonstrat acest meca- nism în felul următor: după o doză amf P de Adr care produce vasodilatație, aplicăm atropină care împiedică acțiunea Ach. După, atropină, aceeași doză de Adr produce vasoconstricție, deoarece atropină a împiedicat acțiunea P- mim a Ach (a cărei liberare este provocată de Adr) și a lăsat intactă acțiunea S-mim proprie a Adr (Adr a devenit exclusiv S-mim). O doză mică de Adr (amf P) provoacă o vasodilatație, prin faptul că acți- unea P-mim a Ach predomină asupra acțiunii S-mim directe a Adr. Tratăm vasele cu o substanță S-fren-Sy (883 F etc.). După această substanță, aceeași doză de Adr produce o vasodilatație mai intensă prin faptul că a dispărut acți- unea S-mim (vasoconstrictoare) a Adr și a rămas numai acțiunea P-mim a Ach (a cărei liberare este provocată de Adr). O doză mare de Adr (amf S) care produce o vasoconstricție, provoacă după o substanță simpatofrenatoare o vasodilatație datorită Ach a cărei liberare este provocată de Adr. O doză mare (amf S) de Adr care provoacă o vasoconstricție dă naștere la o vasoconstricție mai intensă după atropină, care împiedică acțiunea P-mim (vasodilatatoare) a Ach și face Adr exclusiv S-mim. Acțiunea sa S-mim vaso- constrictoare nu mai este (după atropină) contrabalansată de acțiunea P-mim vasodilatatoare a Ach, a cărei liberare este provocată de Adr: vasoconstricția este mai intensă. Cu aceste probe am demonstrat în 1938—1940 efectele amfomimetice ale Adr și mecanismul de stimulare reciprocă între Adr și Ach. b) Ach în doză mică (amf S) inhibă intestinul pentrucă acțiunea S-mim a Sy, a cărei liberare este provocată de Ach, predomină asupra acțiunii P-mim a Ach. După o substanță simpatofrenatoare, această doză devine excitatoare prin faptul că Ach a devenit exclusiv P-mim (excitatoare). O doză mică de Ach inhibă intestinul. După atropină, care împiedică acțiunea Ach, îl excită. O doză mai mare de Ach care excită intestinul, după atropină, care împie- dică acțiunea Ach, îl inhibă (uneori) prin acțiunea Sy a cărei liberare este provocată de Ach. APLICAȚIILE FARMACODINAMIEI NESPECIFICE 143 O doză mare de Ach care excită intestinul, după o substanță simpato- frenatoare excită mai intens acest organ, deoarece Ach a devenit exclusiv P-mim. c) Cercetările noastre au stabilit rezultate similare cu ionul Ca și ionul K, întrebuințînd substanțe frenatoare care în mod efectiv împiedică acțiunea ionului K și ionului Ca. d) Toate aceste experiențe reușesc și în studiul acțiunii nespecifice a medicamentelor, care acționează prin factorii naturali. Avem posibilitatea să izolăm acțiunea unui medicament asupra unei singure reactivități, întrebuin- țînd procedeul de saturație și activare. e) Întrebuințînd substanțe activante, avem posibilitatea să modificăm reactivitățile, astfel încît să studiem diferite fenomene normale sau patologice. Astfel, strofantina și ezerina favorizînd acțiunea Ach, favorizează astfel acți- unea acetilcolinergică a antigenelor și șocul parafilactic. întrebuințând substanțe frenatoare care împiedică acțiunea Ach și împie- dicînd mult mai puțin acțiunea ionului K și a histaminei, avem posibilitatea să studiem mecanismul acțiunii acetilcolinergice a antigenelor și mecanismul șocului parafilactic. f) Grație cercetărilor de farmacodinamie nespecifică, am putut găsi acți- unea acetilcolinergică a antigenelor, care constituie prima verigă din lanțul de fenomene de imunitate și parafilaxie, cercetări care ne-au condus la o concepție personală asupra mecanismului acestor fenomene. Am arătat că antigenul introdus în organism provoacă liberarea de Ach (acțiune acetilcolinergică a antigenelor), care stimulează producția de globuline (acțiune globulinogenă a Ach), care, în contact cu antigenul și fără să se combine cu el suferă modificări fizice (« se pun în formă »), care le permit a se uni cu antigenul specific (numai cu antigenul specific sau cu unele antigene care trebuie să aibă caractere fizice apropiate) pentru a forma complexul filactic antigen-anticorp. Cercetările de farmacodinamie nespecifică ne-au permis a stabili acțiunea acetilcolinergică a antigenelor. a) Dacă întrebuințăm o substanță frenatoare care împiedică numai acți- unea Ach (atropină, hiosciamină, scopolamina), acțiunea Ach liberată prin acțiunea acetilcolinergică a antigenelor nu se mai produce. Este natural că se obține același rezultat și dacă întrebuințăm și substanțe frenatoare (cafeina, teofilina etc.) care, înafară de Ach, împiedică și alți factori naturali (histamina, potasiul) în afară de acțiunea Ach. Dar întrebuințarea atropinei, hiosciaminei, scopolaminei, este mai demonstrativă, deoarece, în aceste condiții, experiența exclude în interpretarea noastră orice intervenție a unui factor eficient, altul decît Ach. 144 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» P) Avem posibilitatea să demonstrăm cu unele substanțe care, pînă la o anumită doză, împiedică numai Ach, acel fenomen dacă nu depășim această doză. y) Dacă întrebuințăm o substanță activantă (medicamente digitalice, ezerină etc.) care favorizează acțiunea Ach, Ach liberată prin acțiunea acetil- colinergică a antigenului acționează mai intens. 8) Dacă după substanțe activante adăugăm o substanță P-fren-Ach, obținem o împiedicare a acțiunii Ach liberată prin acțiunea acetilcolinergică a antigenelor. g) Tot prin cercetări de farmacodinamie nespecifică am stabilit mecanis- mul șocului parafilactic: complexul filactic antigen-anticorp liberează Ach care produce șocul (șoc cu complexul antigen-anticorp-alexină, șoc latent cu complexul antigen-anticorp). Ionul K intră de asemenea în joc în producerea șocului. Histamina este, în concepția noastră, secundară șocului. — Substanțele activante (strofantină, ezerină, alcool pînă la o anumită doză etc.) care favorizează acțiunea Ach, favorizează șocul. — Substanțele frenatoare (atropină, hiosciamină, scopolamină etc.) care împiedică acțiunea Ach, împiedică șocul. — Antistinul care, pînă la o anumită doză împiedică numai histamina, nu împiedică șocul parafilactic. METODE FARMACODINAMICE ÎN CERCETAREA EXPERIMENTALĂ A MECANISMULUI CORTICO-ENDOCRINO EFECTOR Anticipăm asupra conținutului comunicărilor ulterioare, descriind numai în mod foarte rezumativ probele farmacodinamice utilizabile în experiență, rezultate din aceste cercetări. 1. PROBA REACTIVANTĂ CORTICALĂ A ADRENALINOSECREȚIEI Trepanăm un cîine sau o pisică sub anestezie cu paraldehidă și-l lăsăm să se deștepte parțial. O anumită doză de Ach administrată intravenos produce bradicardie și hipotensiune. Stricninizăm sau atropinizăm scoarța pentru a-i mări reactivitatea și în primele minute reinjectăm i.v. aceeași doză de Ach, care de această dată produce accelerare și hipertensiune (în cea mai mare parte prin excitația centrilor superiori care stimulează adrenalinosecreția). Diminuăm reactivitatea scoarței prin cloral administrînd intravenos (care nu acționează decît asupra centrilor superiori). După cloral aceeași doză de Ach își reia acți- unea hipotensivă. Se va lua precauția de a cerceta fenomenul de resorbție în sînge a sub- stanței aplicată pe scoarță. APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 161 Avem de considerat trei terapeutici: a) Ergoterapia prin medicamente activante care pot activa fie excitația, fie inhibiția. Ergoterapia poate așa dar crește sau micșora funcțiunile organu- lui. b) Frenoterapia prin medicamente frenatoare, care poate frena fie exci- tația (producând inhibiție), fie inhibiția (producînd excitație). Așa dar, și frenoterapia poate crește sau poate micșora funcțiunile organului. c) Ergofrenoterapia, asociind medicamente activante cu medicamente fre- natoare, prin care ajungem să corectăm unele inconveniente ale acțiunii medi- camentelor frenatoare sau a medicamentelor activante. Acestea sînt principiile de bază ale «terapeuticii nespecifice » pornită dela principiile «farmacodinamiei nespecifice». Concepția fiind cu totul nouă și cercetările fiind în curs, aceste indicații vor suferi de sigur precizări și modifi- cări pe măsura rezultatelor noilor cercetări ce le vom face. Toate cele relatate mai sus sînt bazate pe studiul modificărilor de echili- bru între factorii antagoniști prin studiul mecanismului echilibrant. în terapeutică, ne conducem însă și după modificările în mecanismul cortico-endocrino-efector. Am arătat, în adevăr, că medicamentele acționează asupra întregului organism și, prin urmare, influențează atît sistemul nervos, cît și sistemul endocrin și sistemul efector al organelor terminale și că cele trei acțiuni sunt interdependente. Am descris într-un capitol anterior, regula interdependentei de acțiune și regula predominenței unei acțiuni asupra celeilalte, mecanismul sinergie și mecanismul antagonist. în ce privește acțiunea asupra sistemului nervos, trebuie să ținem soco- teală de acțiunea lor pe tot neuronul, cu prelungirile și terminațiile sale. în acțiunea unui medicament, se produc importante reflexe prin interoceptori, care au răsunet asupra întregului organism. în fine, al treilea principiu este de a ține socoteală de faptul că, deși medi- camentele acționează asupra celor trei sisteme, există medicamente care au o acțiune electivă asupra unui sistem (hipnoticele, anestezicele etc.). ÎNTREBUINȚAREA ÎN TERAPEUTICA NESPECIFICĂ A UNOR MEDICAMENTE. MECANISMUL LOR DE ACȚIUNE 1. ÎNTREBUINȚAREA ÎN TERAPEUTICĂ A ADRENALINEI Am demonstrat că Adr, care are asupra organului terminal (OT) o acțiune proprie simpatomimetică (S-mim), produce efecte amfomimetice (amf) prin faptul că deslănțuie liberarea de Ach, a cărei acțiune P-mim se adaugă la acți- unea S-mim proprie a Adr. H - c. 290 162 PROBLEME DE (-FARMACODINAMIE NESPECIFICA » Schema noastră este următoarea. Adr provoacă asupra OT un răspuns celular S-mim (RCS), care deslănțuie liberarea de Ach, care provoacă o ripostă celulară compensatoare P-mim (RCCP). Efectul este amfomimetic. Adr I RCS_____________» Ach \ 1 \ RCCP \ / M amf / Cu doză mică, RCCP este mai intens ca RCS și efectul este amfomimetic cu predominență parasimpatică (amf P), iar cu o doză mare, RCS este mai intens ca RCCP și efectul este amfomimetic cu predominență simpatică (amfS). între dozele mici și dozele mari, se găsește o doză cu o acțiune S-mim a Adr și P-mim a Ach egale: RCP = RCS. Aceasta este doza izomimetică (IM), care este indiferentă pentrucă acțiunile S-mim și P-mim se contrabalansează. Dacă luăm exemplul miocardului și al vaselor circulației generale, vom avea: Doze mici de Adr= RCCP>RCS = Amf P = vasodilatație. Doze mari de Adr = RCCP>RCS = Amf S = vasoconstricție. Doza izomimetică (IM) = RCCP = RCS = IM = indiferentă. Punctul IM pe schema noastră se deplasează spre dreapta cînd reactivi- tatea P-mim (RP-mim) a OT se ridică, sau cînd RS-mim a OT scade. în ambele cazuri, dozele situate pe lîngă doza IM (doze juxta-izomimetice) care normal sînt amf S (vasoconstrictoare), devin amf P (vasodilatatoare). Punctul IM pe schema noastră se deplasează spre stînga cînd RS-mim a OT se ridică sau atunci cînd RP-mim a OT scade. în ambele cazuri, dozele amf P (vasodilatatoare) care sînt pe lîngă doza IM (juxta izomimetice) devin amf S (vasoconstrictoare). Aceste modificări se produc în stările patologice și, în aceste cazuri, dacă nu ținem seamă de amfomimetismul Adr, obținem efecte terapeutice inverse celor urmărite. Vom da numai două exemple: a) Accesul de astm este în special o bronhoconstricție datorită liberării de Ach (bronhoconstrictoare) la un individ care prezintă o stare de amfotonie locală cu predominență P, datorită leziunilor scleroase bronhice sau unei para- filaxii locale, sau de cele mai multe ori, datorită celor două procese împreună. Din această cauză, raportul interreacțional (RIR) este ridicat, ceea ce înseamnă că R pozitivă (P-mim) este mai ridicată decît R negativă. Punctul IM în APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 163 schema noastră se deplasează spre dreapta iar dozele amf S juxsta-izomimetîce și care sînt bronhodilatatoare devin amf P (bronhoconstrictoare.) Adrenalina injectată, în loc de a provoca o bronhodilatație și ameliorarea accesului de astm, poate provoca o bronhoconstricție și exagera accesul. Am făcut mai multe observații de acest fel la astmatici. b) Același fenomen se petrece în șocul parafilactic general. Se obișnuiește să se întrebuințeze Adr pentru a preveni șocul parafilactic care se produce cu ocazia unei reintroduceri de ser terapeutic de aceeași specie de animal (de obicei ser de cal). Am putea urmări prin aceasta să antagonizăm acțiunea Ach, care, în concepția noastră, este aceea care dezlănțuie șocul para- filactic. Dar noi am arătat că parafilaxia generală este o stare nespecifică reprezen- tată printr-o amfotonie generală cu predominență P (prin hiperconcentrația de complex acetilcolinic). în aceste stări, se produce în tot organismul același fenomen care se produce local în amfotonia locală bronhică la astmatici: punctul IM în acțiunea Adr se deplasează spre dreapta, dozele amf S juxta- izomimetice devin amf P și Adr accentuează, în loc de a împiedica șocul para- filactic. Am studiat cazul unei persoane care primise cu 14 ani înainte o injecție de ser antidifteric și care avea nevoie de o injecție de ser antitetanic (prepa- rate ambele pe cal). Un medic injectează 1 cm3 de ser antitetanic după metoda Besredka, urmînd să i se facă în urmă doza totală. Dar, pentru a fi mai sigură împiedicarea șocului, medicul îi face o injecție de 1 mg de Adr, care provoacă imediat o stare de colaps, cu tensiunea maximă de 7 cm Hg și ritmul la 40 și o erupție urticariană, stare gravă care a dispărut după cîteva ore. Adr pe un organism în stare de amfotonie parafilactică, a avut o acțiune inversă, favorizînd acțiunea Ach și dezlănțuind șocul. în ambele aceste exemple s-a urmat greșit principiul antagonismului activ, în care se găsesc la un moment dat în acțiune doi factori, ambii activi, unul Ach și altul Adr. Trebuie însă să ținem socoteală de faptul că Adr pro- voacă liberarea de Ach și că acest al doilea mediator chimic poate, cînd RP- mim-Ach este foarte ridicată, să producă efecte mai intense decît acțiunea S-mim proprie a Adr: de unde rezultă inversul celor urmărite. Putem însă utiliza metoda terapeutică bazată pe ambele principii, al antagonismului activ și al antagonismului pasiv, injectînd Adr care are o acțiune S-mim (activare) și diminuînd prin atropină acțiunea Ach (frenare). în acest caz Adr devine exclusiv S-mim. Adr, astfel, cum ea este întrebuințată trebuie evitată în terapeutică. Pu- tem, în cazuri urgente, să ne servim de 1 cm3 din soluția 1: 100.000 pe cale intravenoasă, dar numai după ce am injectat (tot intravenos) două doze 164 PROBLEME DE < FARMAC0DIN/1MIE NESPECIFIC» la 10 minute interval, de 72 mg suflat de atropină care împiedică acțiunea Ach. Adr în injecție subcutanată trebuie exclusă din terapeutică și pentru alt motiv. Siringile întrebuințate în practică se țin deobicei în alcool, în care sporii de vibrion septic nu sînt distruși. In mediul anaerob provocat de Adr în țesuturi, sporii de vibrion septic se dezvoltă și pot provoca cangrena gazoasă. Am văzut două cazuri de acest fel, din care unul mortal. Avem însă la dispoziția noastră efedrina care nu prezintă acest incove- nient și care are și avantajul de a nu provoca liberarea de Ach. 2, APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ ÎN TRATAMENTUL ASTMULUI ȘI ÎN GENERAL AL AFECȚIUNILOR PARAFILACTICE Clasăm diferitele metode terapeutice care au fost întrebuințate în afec- țiunile parafilactice în: 1. Metoda bazată pe principiul antagonismului activ (metoda curent între- buințată pentru a combate un acces de astm); 2. Metoda bazată pe principiul antagonismului pasiv (frenoterapia —Danie- lopolu) ; 3. Metoda mixtă (bazată pe principiul antagonismului activ și pe prin- cipiul antagonismului pasiv); 4. Metoda cunoscută sub numele de desensibilizare (Besredka) care nu este decît o metodă de decolinizare specifică; 5. Metoda de decolinizare nespecifică (Danielopolu). Avem în urmă de studiat: 6. Inconvenientele ergoterapie! în accidentele parafilactice și mijloacele de a le corecta. A) Metoda bazată pe principiul antagonismului activ Am spus mai sus ce credem asupra acestei metode. In această metodă întrebuințăm pentru a combate efectele Ach care este un medicament acti- vant, Adr care este de asemenea un medicament activant, dar antagonist Ach. După cum am spus mai sus, această terapeutică are incovenientul că Adr dez- lănțuie liberarea de Ach și Ach deslănțuie liberarea de Adr și că din această cauză se poate întîmpla să exagerăm fenomenul pe care dorim să-1 com- batem. Am arătat mai sus cum se explică faptul că Adr poate exagera în loc să atenueze șocul parafilactic sau un acces de astm. Pentru toate aceste motive, metoda * trebuie înlăturată. APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 165 B) Metoda bazată pe principiul antagonismului pasiv (D. D a n i.e 1 o p o 1 u ) Prin această metodă nu întrebuințăm ca antagonist al unei substanțe active tot o substanță activă (care are inconvenientul de a întări și forța antagonistă prin fenomenul de stimulare reciprocă), ci suprimă una din forțe, diminuînd reactivitatea exagerată care produce sindromul patologic. Avem de-a face în acest caz cu o substanță antagonistă Ach, prin aceea că ea suprimă capacitatea de reacție la Ach. Vom da un exemplu. Accesul de astm este provocat prin liberarea de Ach care este bronhoconstrictoare. In loc să întrebuințăm Adr care este tot o sub- stanță activă dar inhibitoare (bronhodilatatoare), cum se face în terapia bazată pe principiul antagonismului activ, întrebuințăm o substanță care să diminue reactivitatea P-mim față de Ach ca de exemplu atropină, antagonizînd astfel acțiunea P-mim a Ach. Este vorba așadar de un antagonism între o sub- stanță —acetilcolina —care acționînd asupra RP-?mim-Ach provoacă o bronho- constricție și atropină care suprimă această reactivitate. Acesta este tratamentul curent în afecțiunile parafilactice. In aceste afec- țiuni metoda noastră are o acțiune preventivă și curativă. Accesul de astm este provocat prin liberarea de Ach care contractă bronhiile. Dar hipermotilitatea bronșică exagerează metabolismul Iccal, este urmată de hiperproducția de metaboliți dintre care histamina, care este.de asemenea bronhoconstrictoare și care adaugă efectele sale, efectelor Ach. Pe cînd însă efectele Ach sînt foarte tranzitorii, efectele H sînt de mai lungă durată, deoarece această substanță produce modificări de lungă durată în țesuturi. în fine, înafară de Ach și H, ionul K joacă un rol important în șocul para- filactic. Avem tot avantajul în aceste condiții să întrebuințăm ca substanță fre- natoare substanțe care împiedică în același timp acțiunea Ach, acțiunea ionului K și acțiunea H. Aceste substanțe sînt piramidonul, cafeina, teofilina, 3277 RP, 2339 RP și altele. Am arătat, în adevăr, studiind farmacodinamia nespe- cifică, două fapte importante în ce privește tratamentul accidentelor parafi- lactice atît de dese în clinică. a) Este inexact că așa zisele substanțe antihistaminice ca 2339 RP, neoanterganul, 3277 RP, împiedecă numai acțiunea histaminei. Ele îm- piedică în același timp și acțiunea Ach și acțiunea ionului K. Este important a se cunoaște aceste rezultate asupra cărora am insistat în mai multe ocazii pentru a ne da seama că dacă aceste substanțe sînt excelente medicamente în tratamentul accidentelor parafilactice, aceasta nu ne îndrituește cît de puțin 166 PROBLEME DE « FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ » să susținem că șocul parafilactic este provocat prin liberarea de Ach, deoarece ele împiedică și acțiunea Ach și ionului K. Avem un singur medicament pînă acum care, pînă la o doză destul de mare împiedică numai acțiunea H și numai de la această doză în sus împiedică acțiunea Ach și ionului K: antistinul. Această substanța este prețioasă în cerce- tările noastre experimentale cînd avem nevoie să suprimăm numai reactivi- tatea față de H. Cercetările noastre cu antistinul ne-au arătat însă că, dacă întrebuințăm o doză care nu împiedică decât acțiunea H, șocul parafilactic nu este împiedicat, în timp ce dacă întrebuințăm atropină care împiedică numai acțiunea Ach, împiedicăm șocul parafilactic. Avem tot interesul să asociem medicamentele menționate mai sus cu atro- pină. Adimistrăm atropină pe cale bucală timp îndelungat (2—3 mg pe zi) și obținem numai cu atropină o acțiune preventivă asupra acceselor de astm (metoda hipoamfotonică—Danielopolu, 1936). La data la care am descris această metodă, nu cunoșteam încă celelalte substanțe frenatoare. Astăzi asociem atro- pină în tratament prelungit cu piramidon sau cu 3277 RP sau cu antergani. Atropină servește în special pentru prevenirea acceselor de astm. Ea mai are avantajul, după cum au arătat cercetările noastre, de a potența acțiunea antihistaminică a celorlalte medicamente. Aceasta, deși atropină ea însăși nu are nicio acțiune antihistaminică. Am întrebuințat acest tratament în multe cazuri de astm și în boala lui Quincke și am obținut rezultate excelente. Tratamentul se începe prin asociația atropină-piramidon sau atropină- antergan și durează mai multe săptămîni, după care se face o pauză de 2-3 săptămîni și se reîncepe tratamentul. Acest tratament periodic este de lungă durată. Efectele sale persistă și în perioadele în care întrerupem medicamentele. Dar perioadele de întrerupere nu trebuie să fie prea prelungite, deoarece acți- unea tratamentului se epuizează. Una din bolnavele noastre atinsă de boala lui Quincke care a făcut tra- tamentul atropină-piramidon în mod periodic timp de un an, nu a avut niciun atac de boala lui Quincke, chiar dacă absorbea alimentele care în mod cert înaintea acestui tratament îi provocau șocul. După aceasta, timp de aproape un an nu a urmat decît tratamentul cu atropină, care, după cum știm, nu îm- piedică decît acțiunea Ach și atacurile de boala lui Quincke au fost prevenite. Acest fapt arată în mod evident rolul Ach în deslănțuirea șocului parafilactic. La un moment dat, fără să mai consulte medicul și crezînd că s-a vindecat, a încetat tratamentul cu atropină. Cîteva luni după aceea, deși bolnava ingera alimentele specifice care îi provocau atacurile, acestea nu s-au mai produs. Dar după acest interval de timp, bolnava a venit la Institutul nostru în plin APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 167 atac acut de Quincke, cu tumefacții enorme la membrele inferioare și un ușor edem al glosei. Această observație arată că tratamentul trebuie să fie periodic și foarte prelungit. In realitate, în multe din astfel de cazuri, este vorba de o stare de filaxie-parafilaxie față de un anumit antigen, care cel puțin în teorie, trebuie să dureze toată viața sau cel puțin atîta timp cît reactivitățile țesuturilor nu diminuă suficient cu vîrsta, pentru ca șocul parafilactic să nu se mai poată produce. Tratamentul cu piramidon-atropină, antergan-atropină, fenergan-atropină etc., se poate aplica cu mult succes în toate afecțiunile parafilactice, cutanate sau altele. în ce privește tratamentul curativ al accesului de astm sau al altui acci- dent parafilactic (în plin acces), am văzut mai sus că terapeutica bazată pe principiul antagonismului activ, trebuie înlăturată, Avem însă efedrina și medi- camentele frenatoare enumerate mai sus (atropină, cafeina, yohimbină etc.) care ne dau rezultate excelente. Foarte multe alte medicamente în cercetările noastre s-au arătat frenatoare ale Ach, ionului K și H și studiul lor terapeutic este în curs în Institutul nostru. Bionona și citralul sînt excelente medicamente anti-parafilactice și au avantajul de a nu conține un nucleu benzenic. în publicații anterioare am insistat foarte mult asupra pericolului între- buințării îndelungate a medicamentelor care conțin un nucleu benzenic și care pot provoca accidente grave și în special agranulocitoză la indivizii cu o stare de fragilitate a organelor hematopoietice. S-au semnalat cazuri nu- meroase de agranulocitoză cu toate medicamentele care conțin un nucleu benzenic și care au fost întrebuințate timp îndelungat: dinitrofenol, salvar- san, piramidon, unele antihistaminice de sinteză etc. Cafeina poate de asemenea fi utilă în accidentele parafilactice, dar acți- unea sa este de foarte scurtă durată. Insistăm asupra unui fapt foarte important care privește modificările me- canismului cortico-endocrino-efector produse de medicamente.. Am arătat că pe organul efector atropină are o acțiune antiacetilcolinică care favorizează acți- unea Ach și o acțiune parasimpatofrenatoare care împiedică Ach și că în dozele terapeutice acțiunea parasimpatofrenatoare predomină. Atropină este așa dar un excelent medicament în astm, deoarece ea dilată bronhiile. Dar, de altă parte, atropină excită centrii superiori și astfel trebuie să producă o bronho- constricție. Avem aci un caz de mecanism cortico-endocrino-efector antagonist. Dar acest mecanism cortico-endocrino-efector antagonist are predominență asupra organului terminal (musculatura bronșică) deoarece cu atropină în astm se produce o bronhodilatație. Un alt exemplu este acela al acțiunii cafe- 168 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» inei care împiedicînd pe bronhii acțiunea Ach, produce bronhodilatație, dar în același timp, excitînd scoarța, trebuie să producă o bronhoconstricție. Dar predominența este la țesutul efector al organului terminal (musculatura bron- șică). C) Metoda bazată pe principiul antagonismului activ și pe principiul antagonismului pasiv (D. Danielopolu) Am spus că în astm și în alte accidente parafilactice, metoda bazată pe principiul antagonismului activ poate accentua aceste accidente prin faptul că Adr deslănțuie liberarea de Ach, care se adaugă la Ach care a provocat accesul. Putem înlătura acest incovenient dacă asociem o substanță frenatoare a Ach, ca atropină. In aceste condiții, Adr injectată devine exclusiv S-mim și ob- ținem efectul dorit. D) Metoda de dezsensibilizare Besredka Se întrebuințează curent această metodă, deși s-au produs accidente uneori mortale. Iată principiul de bază al acestei metode. Dacă unui cobai parafilactizat cu antigen se injectează intravenos o can- titate mică din același antigen, se produce un șoc care poate fi mortal, dar care poate fi și trecător. Dacă se injectează în zilele următoare cobaiului care și-a revenit după șoc aceiași doză sau chiar o doză de 2-3 ori mai mare de antigen, el nu mai face șoc. S-a constatat că o foarte mică doză din antigenul specific, chiar dacă nu provoacă nici un fenomen clinic de șoc, previne șocul la o injecție ulterioară cu o doză mult mai mare, care la martorii parafilac- tizați produce cu .siguranță șocul mortal. Este ceea ce s-a denumit antianafi- laxie și ceea ce noi denumim antiparafilaxie. Antianafilaxia s’a explicat în felul următor: injecția protectoare a pro- vocat complexul antigen-anticorp-alexina care a epuizat anticorpii. Injecția următoare nu mai găsește anticorpi în organism și șocul, care este legat de producția complexului A-Ă-A, nu se mai produce. Am arătat că această concepție este eronată. Cu greu ne-am închipuit ca șocul să epuizeze anticorpii care sînt legați de toate țesuturile. Am aiătat. că ceea' ce se numește antianafilaxie (antiparafilaxie) nu este decît ceea ce am denumit «fenomen de decolinizare a țesuturilor ». Iată o experiență care demonstrează această concepție. Parafilactizăm cobaiul cu ser de cal și albuș de ou și facem șocul pe organul izolat. Ne servim foarte deseori de ileonul terminal de cobai (fibra APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 169 longitudinală), care posedînd un RIR foarte ridicat (prin urmare, o RP-mim foarte intensă) ne permite să producem mai multe șocuri în șir. Adăugăm în baia de Tyrode în care este plasat organul, albuș de ou: se produce un șoc. Adăugăm în urmă ser de cal: șocul nu se mai produce. Dela început ne dăm seama că nu poate fi vorba de epuizare de anticorpi, deoarece primul șoc nu a putut epuiza decît anticorpii-ou și nu anticorpii-ser care rămîn intacți. Vedem așa dar că este vorba de epuizare de o altă substanță care trebuie să fie nespecifică, deoarece ea este necesară și pentru producerea șocului cu albuș de ou și pentru producerea șocului cu ser de cal. Această substanță este complexul acetilcolinic, din care în momentul formării com- plexului A-A-A, se liberează Ach care provoacă șocul. Am denumit acest fe- nomen «decolinizare tisulară». Iată proba evidentă. După ce am obținut ca nici albușul de ou, nici serul de cal să nu mai provoace șoc, recolinizăm organul adaugînd o doză destul de mare (100 de exemplu) de Ach. Organul se contractă intens. După cîteva minute schimbăm lichidul și scoatem excesul de Ach: organul revine la tonusul său inițial. Dar, în acest interval de timp, sub influența colinesterazei, Ach care a pătruns în organ se dedublează, iar colina trece sub formă de complex acetilcolinic (presubstanță din care se liberează Ach). In acest fel, organul care a fost « decolinizat» prin șocurile anterioare este « recolinizat » și conține prin urmare în abundență pre- substanța din care complexul A-A-A- liberează Ach care provoacă șocul. Dacă ipoteza epuizării anticorpilor ar fi exactă, ar trebui ca, cu toată această prepa- rare, nici serul de cal, nici albușul de ou să nu mai provoace șocul, deoarece Ach nu poate să fie liberată decît prin formarea complexului A-A-A. Or, după această preparare și albușul de ou și (după o nouă recolinizare) serul de cal provoacă un șoc intens. Aceste rezultate arată că ceea ce lipsea producerii șocului era C Ach, iar nu anticorpii. Așa dar, în concepția noastră, antiparafilaxia (antianafilaxia) nu este un fenomen de epuizare în anticorpi, ci un fenomen de epuizare în C Ach (feno- men de decolinizare). Ca și parafilaxia, antiparafilaxia nu este specifică, ea fiind datorită epui- zării în C Ach, necesară producerii șocului, indiferent ce antigen ar fi în cauză. Revenind la procedeul Besredka de desensibilizare, îl considerăm ca o metodă ce trebuie înlăturată din terapeutică. Se crede că, injectînd o doză foarte mică de antigen specific, putem fără să provocăm șoc clinic evident, sau provocînd un șoc foarte ușor, să împiedicăm șocuri ulterioare. Dar expe- riența pe animale ne arată că doze infinitesimale de antigen specific sînt ca- pabile să provoace un șoc mortal. S-au publicat de altfel observații a numeroase cazuri mortale datorite acestei metode și fenomenele clinice arătau că în aceste 170 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» cazuri, moartea s-a produs prin șoc parafilactic. Nu avem așa dar posibilitatea de a doza antigenul specific pentru a fi siguri că putem evita accidentele. Avem totuși un mijloc de a preveni șocul, injectînd antigenul specific după o preparare cu 2 sau 3 injecții intravenoase de 0,5 mg de sulfat de atro- pină care împiedică acțiunea Ach (indispensabilă provocării șocului). După atropină, Ach se liberează totuși, dar ea nu mai poate acționa asupra organului terminal, deoarece acțiunea sa este împiedicată de atropină. Obținem așa dar și după atropină, decolinizarea organismului și antiparafilaxia. Credem însă că nu avem nevoie să ne grăbim în tratamentul profilactic al accidentelor parafilactice și că putem obține decolinizarea printr-un antigen nespecific (metodă de decolinizare nespecifică). E) Metoda de decolinizare nespecifică ( D. Danielopolu) Am arătat că orice antigen introdus în organism, provoacă liberarea de Ach, dar cantitatea de Ach liberată în aceste condiții este infinit mai mică decît aceea liberată cu ocazia producerii complexului A-A-A. Numai daca injectăm cantități foarte mari dintr-un antigen și pe cale intravenoasă putem provoca accidente prin Ach liberată prin acțiunea acetilcolinergică a antigenelor (șocul primar). Proteinoterapia nespecifică dă rezultate excelente în prevenirea accidentelor parafilactice. Rezultatele sînt și mai rapide atunci cînd întrebuințăm antigene care produc febră. Am arătat, în adevăr, că ridicarea temperaturii împiedică șocul parafilactic. Fenomenele se explică prin scăderea în concentrație a Ach din organism și a reactivității organelor față de Ach. 3. TRATAMENTUL PREVENTIV AL ȘOCULUI PRIMAR Se știe că injecțiile intravenoase de cantități mari de ser terapeutic pot provoca accidente mortale, cu fenomene clinice asemănătoare cu acelea ale șocului parafilactic. Autorii nu au explicat, cum într-un organism care nu conține anticorpii specifici corespunzători antigenului injectat, se poate pro- duce un șoc asemănător cu șocul parafilactic. Este vorba de ceea ce am des- cris sub numele de « șoc acetilcolinic neparafilactic » prin acțiunea acetilcoliner- gică a antigenelor. Ni s-au relatat în cursul ultimului război, mai multe cazuri de cangrenă gazoasă cu moarte prin șoc provocate de o injecție intravenoasă de ser anti- cangrenos în cantitate foarte mare.| APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 171 Am preconizat pentru prevenirea șocului primar, injecția serului» terapeu- tic sub protecția atropinei (2—3 injecții intravenoase de 0,5 mg sulfat de atro- pină la 5 —10 minute interval). Nu trebuie să injectăm serul decît în plină tahicardie atropinică. 4. TRATAMENTUL INSUFICIENȚEI MIOCARDICE CRONICE ȘI AL ACCIDENTELOR ACUTE ÎN APARATUL CIRCULATOR în concepția noastră, efectele terapeutice ale medicamentelor digitalice (MD) sînt datorite influenței lor asupra acțiunii mediatorilor chimici și ionilor. Am arătat într-un paragraf anterior, acțiunea nespecifică a dozelor terapeutice pe care le întrebuințăm în mod curent în terapeutică. Insuficiența miocardică se produce în felul următor: Leziunile degenerative miocardice micșorează contractilitatea organului. Micșorarea contractilității aduce după sine o insuficiență în irigația sanguină a miocardului, care scade și mai mult contractilitatea, luînd astfel naștere un prim cerc vicios. Pe de altă parte, micșorarea irigației sanguine miocardice, aduce după sine o acumulare de metaboliți, deoarece irigarea insuficientă nu debarasează în mod complet miocardul de produsele travaliului său. Acumularea de meta- boliți exagerează excitabilitatea miocardului, provocînd tahicardie, cu sau fără aritmie extrasistolică. Tahicardia reprezintă o creștere a travaliului inimii, iar aritmia extrasistolică o micșorare a irigației sanguine, ceea ce scade și mai mult contractilitatea miocardului, născîndu-se un al doilea cerc vicios, care încetul cu încetul exagerează insuficiența miocardică și duce la asistolie. La fenomenul de intoxicație care explică insuficiența miocardică, se adaugă insuficiența de aport sanguin, printr-o irigație sanguină insuficientă. Scopul pe care îl urmărim în tratamentul digitalic este să obținem un raport armonios între acțiunea cronodromotropă negativă și batmoinotropă pozitivă. Rărirea ritmului pe care o obținem cu digitală, este datorită acțiunii crono- trope negative, cînd ritmul este normotrop, și acțiunii dromotrope negative, în fibrilația auriculară. Alungirea diastolei ventriculare ameliorează irigația san- guină a fibrei miocardice (care se produce mai ales în timpul diastolei), ceea ce favorizează sistolă și în același timp eliberează organul de produsele meta- bolice rezultate din lucrul său. Acțiunea batmotonoinotropă pozitivă mărește forța contracției cardiace. Descriem diferite tipuri de acțiune a MD în asistolie cronică. a) Tipul de acțiune armonioasă este tipul în care se obține un raport ar- monios între acțiunea cronodromotropă negativă și cea batmoinotropă pozi- tivă. Găsim acest tip în insuficiențele miocardice ale bolnavilor care nu pre- zintă leziuni degenerative prea înaintate. 172 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» în acest tip, se produce o rărire suficientă a ritmului și o creștere suficientă a sistolei cardiace, care sînt condițiile cele mai bune pentru ameliorarea insu- ficienței miocardice. în aceste cazuri, acțiunea batmotropă pozitivă directă a MD este depășită de acțiunea lor batmotropă negativă indirectă, care rezultă din creșterea con- tr actilității. Creșterea contractilității ameliorează irigația sanguină miocardică, asigură aportul sanguin și eliberează miocardul de produsele metabolice rezultate din lucrul său. Hiperexcitabilitatea scade în acest fel acțiunea batmo- tropă negativă indirectă, depășind acțiunea batmotropă pozitivă directă, iar bolnavul iese din insuficiența miocardică. b) Acțiune inversă a medicamentelor digitalice ( D. D a n i e 1 o p o 1 u, 1923). Găsim această acțiune în insuficiențele miocardice foarte înaintate, în care excitabilitatea centrilor eterotopi este foarte exagerată. In aceste cazuri, digitala nu mai are o acțiune inotropă pozitivă suficientă pentru ca, mărind contractilitatea cardică, să amelioreze irigația sanguină miocardică. Pe de altă parte, datorită hiperexcitabilității centrilor eterotopi, digitala, prin acțiunea sa batmotropă pozitivă directă, provoacă extrasistole sau chiar mici accese de tahicardie paroxistică, care compromit și mai mult irigația sanguină miocar- dică și prin urmare micșorează contractilitatea. în aceste cazuri, acțiunea batmotropă pozitivă directă a digitalei predomină asupra acțiunii batmotrope negative indirecte, din care cauză digitala exagerează excitabilitatea și agra- vează, ’în loc să amelioreze, insuficiența miocardică. în aceste cazuri, obținem încă pentru cîtva timp bune rezultate cu stro- fantina, care fiind insolubilă, are o acțiune mai intensă și mai rapidă asupra contractilității miocardice și poate ameliora insuficiența cardiacă. Cîtva timp însă, strofantina poate exercita o acțiune batmotropă negativă indirectă, care să predomine asupra acțiunii batmotrope pozitive directe, ceea ce asigură o creștere suficientă a contracției cardiace și ameliorarea irigației sanguine miocardice. După cîtva timp, nici strofantina nu mai reușește și produce și ea o acțiune inversă, care agravează insuficiența miocardică. c) Acțiunea disociată a MD. De foarte mult timp, Merklen a descris în unele cazuri de asistolie, fenomenul următor: o rărire foarte accentuată a ritmului cu o acțiune sistolică insuficientă. Lungirea diastolei mărește can- titatea de sînge pe care inima trebuie să o trimită la fiecare sistolă. Contracția fiind insuficientă, cavitățile inimii se dilată. La data la care Merklen a descris acțiunea disociată a digitalei, nu se cunoaștea mecanismul răririi ritmului ventricular în fibrilația auriculară. M e r k- 1 e n nu vorbește de fibrilație auriculară în cazurile sale. Am explicat în 1914 mecanismul acțiunii disociate. Este vorba de cele mai multe ori de cazuri de APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 173 fibrilație auriculară, deoarece numai în aceste cazuri, prin acțiunea dromotropă negativă a MD, se produce o rărire a ritmului ventricular, suficientă pentru ca facțiunea disociată să se producă. d) Bloc atrio-ventricular digitalic. Leziunile miocardice reumatismale sau de altă natură, ating foarte deseori fasciculul auriculo-ventricular. Găsim cazuri de asistolie cu bloc atrio-ventricular incomplet sau complet. In cazurile de asistolie cu bloc atrio-ventricular complet, putem întrebuința MD, deoarece disociația este completă și nu mai poate fi exagerată. Cînd însă blocul este incomplet, riscăm ca digitala, prin acțiunea sa dromotropă negativă, să completeze și să producă accidente. Descrierea pe care am dat-o mai sus asupra diferitelor forme de acțiune a digitalei în asistolie, este în mod forțat schematică. Practic, găsim numeroase varietăți ale acestor forme. Farmacodinamia nespecifică ne permite să corectăm cu rezultate foarte bune inconvenientele MD în diferite cazuri. Avem la dispoziția noastră medicamente activante și medicamente frenatoare care ne pot servi pentru a intensifica acțiunea activantă a MD, sau pentru a frena o parte dintre efectele acțiunii lor activante. Iată cîteva exemple: a) în cazurile de acțiune inversă a MD, întrebuințăm medicamente care mă- resc acțiunea inotropă pozitivă a digitalei și medicamente, care împiedică ac- țiunea batmotropă pozitivă directă. Cercetările noastre au arătat că în hiperexcitabilitatea centrilor eterotop prin leziuni miocardice, ionul Ca joacă un rol foarte important în producerea aritmiei eterotope. Asociem în aceste cazuri chinina sau yohimbină, după care am arătat că se împiedică acțiunea ionului Ca. In acest fel, micșorăm acțiunea batmotropă pozitivă directă a MD. în același timp, putem mări acțiunea inotropă a MD asociind acidul ascorbic, care favorizează pe miocard în special acțiunea factorilor excitatori. Această asociație de medicamente activante și frenatoare ne-a dat rezultate bune. Vitamina H' are aceeași acțiune nespecifică ca și acidul ascorbic. în cazurile în care injecția de 0,2 mg strofantină provoacă extrasistole sau mici accese de tahicardie eterotopă, administrarea pe cale bucală a 0,3 —0,5 chinină sulfurică cu o oră înainte de injecția de strofantină, poate împiedica acest fenomen și corecta acțiunea strofantinei. Trebuie să ne dăm seamă că apariția de contracții heterotope după digitală și strofantină compromite iri- gația sanguină a miocardului, ceea ce scade acțiunea inotropă pozitivă a MD și că, prin urmare, împiedicînd prin chinină sau yohimbină producerea lor, favorizăm în mod indirect acțiunea inotropă a digitalei. 174 PROBLEME DE « FARMACODINAMIE NE SPECIFICA » P) Am spus mai sus că în tratamentul digitalic, urmărim obținerea unui raport armonios între acțiunea cronodromotropă negativă și acțiunea batmotono- inotropă pozitivă. Uneori, rărirea ritmului nu este suficientă. In aceste cazuri asociem ezerina; cea mai importantă și mai prelungită acțiune a acesteia este influența sa favorizantă față de Ach și de K, care favorizează prin urmare acțiunea cronodromotropă negativă a MD. y) Am demonstrat încă din anul 1914 că rărirea excesivă a ritmului și ritmul cuplat în fibrilația ventriculară pot constitui impedimente în ameliorarea feno- menelor de insuficiență cardiacă, fenomenul explicîndu-se ca și în acțiunea disociată descrisă de M e r k 1 e n. In aceste cazuri, am întrebuințat atropină, care, împiedicînd acțiunea Ach, împiedică producerea unei răriri prea intense și apariția ritmului cuplat. In același timp, atropină, prin acțiunea sa P-fren-Ach asupra miocardului adult, accentuează efectele influenței MD asupra acțiunii Sy și prin urmare favorizează sistolă cardiacă. înafară de atropină, putem întrebuința cafeina și alte substanțe P-fren, care au avantajul că împiedică nu numai acțiunea Ach, dar și acțiunea ionului K» 8) în cazurile de bloc atrio-ventricular incomplet, putem împiedica ac- țiunea dromotropă negativă nocivă a MD prin atropină sau cafeină. ★ Farmacodinamia nespecifică ne deschide drumuri noi în cercetările noastre în scopul de a împiedica moartea subită cu strofantină (ouabaină). Metoda cu strofantină Frănckel, care consista în injectarea intravenoasă de 1 mg de strofantină, a dat naștere la multe accidente de moarte subită. S-au produs accidente și cu 0,5 mg. Am explicat astfel mecanismul de producere a acestui accident. Strofantină, ca și celelalte medicamente digitalice, mărește între altele reactivitatea P-mim față de Ach și de K și în același timp, inactivează colinesterază și favorizează acțiunea Ach. Prin ambele aceste acțiuni, MD favorizează acțiunea inhibitoare a Ach. Moartea subită cu strofantină nu se produce imediat după injecție, ci la 20—45 de minute după ea. Examenul acestor bolnavi ne dă impresia că este nevoie de apariția unui fenomen care necesită un oarecare timp ca să se producă pentru a da naștere la oprirea inimii. Este vorba de acumularea de Ach care nu mai poate fi inactivată, prin faptul inactivității colinesterazei, și care acționează la un moment dat asupra unui miocard cu o reactivitate P-mim față de Ach mărită prin strofantină. în 1909 am imaginat metoda dozelor fracționate cu strofantină (0,2—0,25 de 2—3 ori pe zi, intramuscular). Această metodă a noastră este întrebuințată astăzi în toate țările. Contrar părerii lui V a q u e z care susținea că se poate produce o obișnuință cu strofantină, ceea ce ne-ar permite să creștem dozele, APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 175 am demonstrat că dimpotrivă strofantina, ca și digitala, se acumulează. Prin faptul solubilității sale în apă, strofantina se acumulează mai puțin decît digitala. Totuși, injectînd de 2 sau de 3 ori pe zi anumite doze cu strofantină, obținem acumulare suficientă pentru ca la fiecare doză să realizăm un efect cardiotonic mai intens. In același timp, doza injectată la fiecare dată nu este suficientă pentru a creea condițiile necesare morții subite. în cazurile foarte grave chiar tratamentul cu strofantină rămîne ineficace. Ne punem întrebarea: ce posibilități ne poate da farmacodinamia nespecifică pentru a crește dozele de strofantină fără accidente ? Teoretic, ne gândim la asocierea atropinei sau cafeinei, a cărei administrare ar trebui să preceadă injecția de strofantină. Este vorba de o simplă ipoteză de lucru. Avem de examinat acum efectele agravante ale dozelor mici de MD în asis- tolie. Am arătat că asupra inimii normale dozele mici favorizează pe miocardul adult mai mult factorii inhibitori (Ach și K) decît factorii excitatori (Sy și Ca), pe cînd dozele terapeutice favorizează mai mult factorii excitatori decît factorii inhibitori. Intre dozele mici și dozele mari se plasează o doză intermediară cu care MD favorizează în mod egal atît factorii excitatori cît și factorii inhibitori. în stările patologice, punctul neutru se deplasează. Cînd hipocontractili- tatea miocardică este foarte accentuată, limita între dozele mici și dozele mari este mai ridicată. Din această cauză dozele obișnuite de MD, din inotrope pozitive pot deveni inotrope negative și să exagereze insuficiența cardiacă. Dar nu putem crește prea mult doza de strofantină. Ne găsim în adevăr în situa- ția de a necesita o doză mai mare de strofantină deoarece insuficiența miocardică este foarte accentuată și în același timp de a ne feri de a crește doza, deoarece, cu cît insuficiența miocardică este mai înaintată, cu atît accidentele de moarte subită se produc mai ușor. Teama de accidente de moarte subită a dus pe medici să întrebuințeze doze foarte mici de strofantină, care au o acțiune inversă și agravează insuficiența mio- cardică. Credem că în aceste cazuri, asocierea cu atropină sau cafeină ne permite să intensificăm acțiunea sistolică a MD. ★ în tratamentul insuficienței miocardice cronice, trebuie să ținem seamă și de modificările pe care le produc MD în mecanismul cortico-endocrino-efector. Pentru a simplifica expunerea noastră, nu am luat în considerație decît acțiunea miocardică a MD. Dar aceste medicamente, favorizînd acțiunea Ach, au o acțiune activantă și asupra sistemului nervos și sistemului endocrin, care influ- ențează acțiunea miocardică și de care trebuie să ținem seama. Am descris într-un capitol anterior mecanismul cortico-endocrino-efector sinergie pentru musculatura adultă și mecanismul cortico-endocrino-efector anta- 176 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ > gonist pentru musculatura embrionară. Trebuie să ținem seamă de aceste me- canisme deoarece putem modifica în mod favorabil efectele MD în insuficiența cronică prin asocierea de medicamente care au influență asupra centrilor supe- riori. In cazurile în care acțiunea MD asupra contractilității este insuficientă, putem asocia stricnina. In cazurile în care MD provoacă o hiperexcitabilitate prea mare a miocardului (acțiune inversă de exemplu) putem asocia hipno- tice. Credem că asocierea stricninei va putea fi indicată și în insuficiența mio- cardică cronică asociată cu bloc atrio-ventricular. 5. TRATAMENTUL INSUFICIENTEI MIOCARDICE ÎN CURSUL BOLILOR INFECȚIOASE ȘI ÎN BOLILE CAȘECTICE Cercetările noastre din 1917 în cazuri foarte numeroase de insuficiență miocardică în cursul tifosului exantematic care ne-a permis intr-un mare număr de cazuri să studiem acțiunea medicamentelor digitalice (digitală, stro- fantină), întrebuințau proba atropinei și ortostatismului în cursul infecției; cercetări ulterioare privitoare la influența MD asupra acțiunii mediatorilor chimici și ionilor, ne-au condus la o concepție personală asupra mecanismului insuficienței miocardice în cursul infecțiilor acute și asupra mecanismului de acțiune a MD. Rezumăm mai jos concepția noastră. a) In cursul infecțiilor acute tonusurile, atît al P cît și al S sînt scăzute și mai ales tonusul P, ceea ce explică tahicardia. Este vorba de o hipoamfotonie mai ales în sens P, datorită unei hipoconcentrații în complex acetilcolinic și adrenalinic și unei hiporeactivități față de Ach, Sy și ioni și în special față de Ach și K. Această stare se găseșete în orice afecțiune febrilă. b) Cardiotonicele sînt mult mai puțin eficace în insuficiența miocardică infecțioasă, prin faptul că aceste medicamente acționează crescînd reactivitatea față de mediatorii chimici și ioni, reactivitate care este diminuată în orice afec- țiune febrilă. De aceea, avem nevoie de medicamente digitalice care, prin acți- unea lor mai intensă și prin puterea lor de pătrundere mai rapidă în fibra mio- cardică, să poată acționa mai eficace. Astfel, strofantinele (strofantină, oua- baina), care fiind hidrosolubile, sînt eficace, în. timp ce glucozii digitalici (insolubili în apă) nu dau nici un rezultat. c) Comparînd acțiunea MD în insuficiența miocardică cronică și insuficiența miocardică acută (în cursul febrei), ea este mult mai intensă în prima categorie de cazuri, prin faptul că reactivitățile față de ioni și mediatori chimici sînt mult scăzute în a doua categorie. Susținem că așa zisa «toxicitate» a strofantinei care ar provoca moartea subită, se confundă cu acțiunea sa nespecifică, prin urmare cu acțiunea sa car- diotonică. Am explicat într-un paragraf anterior mecanismul morții subite cu APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 177 doze mari de strofantină sau ouabaină: el face parte din acțiunea nespecifică a acestui medicament. Nu putem disocia cele două acțiuni, ci în realitate avem a face cu una și aceeași acțiune. încercările noastre din 1910 de a prepara o strofantină mai puțin toxică prin razele ultraviolete, ne-au arătat că pe măsură ce medicamentul pierdea toxicitatea, pierdea și acțiunea cardiotonică. Se adaugă desigur în producerea morții subite prin strofantină și acțiunea specifică a MD, față de care, desigur, un miocard alterat este mai sensibil. Hiporeactivitatea organismului (organe terminale, neuroni și celule endocrine) față de mediatorii chimici și ioni, care se produce în febră aduce după sine o stare de hiporeactivitate față de MD, care acționează prin intermediul media- torilor chimici și ionilor. Aceasta explică reacția mai puțin intensă și eficacitatea terapeutică mai slabă a MD în insuficiența miocardică în cursul unei boale febrile, ca și faptul că, pentru a obține un efect, trebuie să ne servim de strofan- tine, care fiind hidrosolubile, acționează mai intens și mai rapid. Această stare de hiporeactivitate explică și faptul că accidentul de moarte subită după stro- fantină, chiar cînd întrebuințăm doze mici, des repetate, nu se produce în cursul insuficienței miocardice acute. Am dat exemplul unei insuficiențe miocardice acute în cursul febrei tifoide în care am găsit bolnava cu un ritm normotop de 160 pe minut, o stare de, hipotensiune marcată și o stare generală excesiv de gravă. Considerînd cazul disperat în care riscul de moarte subită după strofantină nu mai putea fi luat în considerație, am ordonat să i se practice la fiecare 30 de minute, 0,1—0,2 mg de strofantină. După 8 ore, inima a ajuns la un ritm de 80 pe minut și bol- nava a fost salvată. Primise în curs de 8 ore, doza enormă de 3 mg de strofantină pe cale intravenoasă, așa dar de mai multe ori doza care provoacă moartea subită in insuficiența miocardică cronică. Descriem acest caz, desigur, nu pentru a preconiza doze mari în insuficiența miocardică în cursul bolilor febrile, dar pentru a demonstra că, grație hiporeactivității organelor terminale, acest medi- cament nu produce oprirea inimii chiar în doze mari. Acest fapt probează odată mai mult concepția noastră asupra mecanismului morții subite cu strofantină. Ne dăm seama că în acest caz, dacă bolnavul ar fi fost tratat la timp, nu ar fi fost nevoie de mai mult decît 0,25 mg de 2 sau de 3 ori pe zi. Experiența noastră în cursul epidemiei de tifos exantematic ne-a convins că, urmărind bolnavul dimineața și seara și comparînd curba termică cu aceea a pulsului, putem decela de la început insuficiența miocardică și putem, cu aceste doze, să o facem să |Jispară. în insuficiența miocardică care însoțește stările de hipoamfotonie pronunțată în bolile cașectice^ găsim aceea și hiporeactivitate față de MD ca și în insufici- ența miocardică în bolile febrile. Urmăm regulile stabilite în paragraful anterior. 12 — c. 290 178 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Pentru motivele arătate anterior în care studiem tratamentul digitalic al in- suficienței miocardice cronice, este indispensabil în insuficiențele miocardice în cursul bolilor infecțioase și în stările cașectice să asociem stricnina care, împiedicînd acțiunea colinesterazei pe centri, favorizează acțiunea Ach și excită centrii. Cercetările luiD. Danielopolu și Maria C o r n e a n u au arătat că, în cursul febrei provocate, reactivitatea la Ach a centrilor este mic- șorată, ceea ce scade acțiunea activantă a MD asupra acestor centri. Asocierea stricninei corectează această hiporeactivitate față de Ach a centrilor și întă- rește acțiunea MD. Acțiunea MD pe centri întărește acțiunea sa pe miocard. 6. METODA ATRADRENOSTROFANTINEI PENTRU REANIMAREA INIMII Injecția intracardiacă de adrenalină în colapsul cardiac în cursul anesteziei a reanimat unori inima. Cercetările noastre experimentale au arătat însă că o inimă complet oprită nu poate fi reanimată prin injecția intracardiacă de adre- nalină, pentru motivul că adrenalina nu poate acționa asupra fibrei miocardice decît dacă ea pătrunde în coronare. Explicăm cazurile de reanimare a inimii în aceste condiții în felul următor. Sîntem convinși că în aceste cazuri, inima nu era complet oprită și că ea mai prezenta slabe contracții cardiace, care nu mai produceau o undă arterială apreciabilă la pulsul radial, ceea ce făcea să se presupună o oprire completă a inimii. Experiențele noastre pe cîine ne-au arătat, de exemplu că, oprirea inimii se face deobicei printr-o scădere progresivă a contractilității și că la un moment dat presiunea nu se mai înscrie (foarte slab) decît la carotidă, ea fiind dispărută la femurală. în acest momeât, și atîta timp cît inima mai prezenta contracții foarte slabe, o injecție intracardiacă de adre- nalină reanimează inima, deoarece din doza de 1 —2 mg ce injectăm, este sufi- cient o cantitate de cîteva y pentru a excita miocardul. Cînd inima este definitiv oprită putem totuși să reanimăm organul dacă asociem injecției de 1 —2 mg de adrenalină un masaj violent abdomina- tor acic care împinge sîngele din teritoriul abdominal în inima dreaptă, apoi prin artera pulmonară în plămîni și prin venele pulmonare în inima stîngă. Am probat că, chiar cu inima complet oprită, putem prin acest procedeu să facem să reflueze în mod pasiv sîngele pînă în ventriculul stîng, de unde tot în mod pasiv, el trece în arterele coronare, unde este suficientă o doză foarte mică de adrenalină pentru a excita inima și a o reanima. Am obținut (mai rar) reanimarea inimii prin acest procedeu chiar după ce ventriculul intrase în fibrilație. Pentru a intensifica acțiunea Adr, asociem atropină, care, împiedicînd acțiunea Ach, face efectul Adr exclusiv S-mim, și strofantină, pentru a favoriza APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 17# acțiunea izotropă pozitivă a Adr. Este ceea ce am descris sub numele de metoda atradrenostrofantinei. Este indispensabil respirația artificială ce trebuie practicată de preferință cu un aparat de respirație artificială, similar cu acela întrebuințat în fiziologia experimentală. Asociem de asemenea excitația externă (prin compresiune) a sinului caroti- dian care, excitat extern, excită centrul respirator bulbar (deși tonusul respira- tor sino-carotidian este inhibitor). Dozele întrebuințate sînt următoarele: 2 cm3 sol. adrenalină l°/co4-0,0005 (1/2 mg) de atropină sulfurică 4-0,2 mg strofantină, injectate împreună intra- cardiac la punctul de elecție. Se repetă odată sau de mai multe ori aceiași doză în caz de insucces. La pisică am obținut prin metoda cu atradrenostrofantină, reanimarea inimii * chiar la 8 minute dela oprirea ei. Este necesar ca fiecare sală de operație să posede un aparat de respirație arti- ficială și o trusă pentru metoda cu atradrenostrofantină. Pentru motivele ară- tate în cele două paragrafe anterioare adăugăm la atradrenostrofantină, stricnina,. 7. TRATAMENTUL ȘOCULUI Farmacodinamia nespecifică ne-a dat noi orientări în tratamentul stărilor de șoc. Pînă la cercetările noastre s-a considerat șocul ca datorit exclusiv hista- minei. Am descris șocul acetilcolinic parafilactic și neparafilactic. în șocul provocat de arsuri, traumatisme cu destrucție de țesut, traumatisme chirurgicale, șosul este pur histaminic. Oricare ar fi natura șocului, tratamentul este același. Masa sanguină este scăzută și aparatul circulator (ca toate organele dealt- • fel) se găsesc într-o stare de hipoamfotonie foarte pronunțată. Se impune , creșterea masei sanguine prin transfuzie largă de sînge sau, în lipsă, prin soluție fiziologică și ridicarea tonusului aparatului circulator și al tuturor celorlalte organe terminale, al centrilor și glandelor endocrine. • întrebuințăm pentru aceasta (urmărind continuu presiunea sanguină) injecții intravenoase repetate dintr-un amestec de 1 cm3 adrenalină 1/100.000 4-atropină 0,25 mg4-0,l mg strofantină. Pentru motivele arătate în paragraful anterior asociem în acest tratament și stricnina. 8. TRATAMENTUL DIGITALIC AL HIPERTONIEI CIRCULATORII în 1917, am expus cercetările noastre în tratamentul digitalic al hipertonieî circulatorii (hipertensiunii). Pînă la cercetările noastre se considera digitala, contra-indicată în hipertensiune, deoarece acest medicament, în cercetările 12* 180 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» experimentale, într-o anumită doză, ridică presiunea sanguină. Cercetările noas- tre din 1917 au arătat că medicamentele digitalice scad presiunea sanguină la hipertensivi și că ele sînt singurele medicamente utile în hipertensiune, acțiunea lor fiind de lungă durată. Din punctul de vedere al acțiunii asupra presiunii sanguine, noi conside- răm MD ca substanțe care în general (cu multe excepții) ridică presiunea cînd este scăzută și o scad cînd este ridicată. în clasificația noastră, deosebim hipertonia circulatorie primitivă (în care intră hipertonia zisă esențială și hipertonia malignă) datorită unei modificări locale în fibra circulatorie (fibrele miocardice, ale vaselor circulației generale și ale coronarelor) care le ridică raportul interreacțional și le face să reacționeze anormal spre un tonus ridicat față de mecanismul regulator normal și hiper- tonia circulatorie secundară în care fibra circulatorie este normală, ^r reacțio- nează anormal față de un mecanism regulator anormal. în hipertonia secundară deși fibra circulatorie este normală, RIR este ridicat prin modificarea mecanis- mului regulator. în hipertonia primitivă este vorba de o fibră circulatorie alterată, care reac- ționează anormal la un mecanism normal iar în hipertonia secundară avem a face cu o fibră circulatorie normală care reacționează anormal la un mecanism regulator anormal. Am arătat că pe orice punct al mecanismului circular amfotrop, pe traiectul căruia se găsește și scoarța cerebrală, ar acționa un factor excitator, întreg meca- nismul este intensificat, apare cercul vițios reflex descris de noi în 1924 și în anii următori în multe sindrome patologice (angina de piept, astm etc.). Așa dar atît în hipertonia primitivă cît și în cea secundară scoarța cerebrală joacă un rol foarte important. Cunoaștem metoda sovietică prin care se poate provoca o nevroză experimentală cu hipertensiune acționîhd asupra scoarței cerebrale. De altă parte, chiar în ceea ce noi denumim hipertonie' secundară, scoarța cerebrală poate avea dela început un rol important. Capilarita univer- sală care însoțește glomerulonefrita atinge și vasele creierului, ceea ce modifică și reactivitatea scoarței cerebrale, care influențează RIR al vaselor. Cercetările lui Miasnicov au arătat că renina care se produce în cursul ischemiei renale acționează prin scoarța cerebrală. Creșterea RIR în ambele forme este'datorită unei ridicări atît aR + (față de Sy) cît și a R— (față de Ach), în general cu predominență în sens pozitiv (de unde hipertensiune). în cercetările experimentale numai dozele mari de MD ridică presiunea sanguină, favorizează mai mult acțiunea Sy decît pe aceea a Ach. în terapeutică întrebuințăm doze mai. mici care favorizează mai mult acțiunea Ach decît aceea a Sy și produc o scădere a presiunii la hipertensivi. APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 181 Grație complexului digitalo-protoplasmatic pe care îl formează MD cu pro- toplasma și care este destul de stabil (dar reversibil), aceste medicamente au o acțiune prelungită, ceea ce le face utile în tratamentul unui sindrom perma- nent ca hipertensiunea circulatorie. Se adaugă acțiunea vasodilatatoare renală a MD, descrisă de L o e w i și D. I o n e s cu, care crește diureza și, foarte probabil, asigură eliminarea de substanțe hipertensive. 9. TRATAMENTUL DIGITALIC ÎN INSUFICIENTA MIOCARDICĂ LA ASTMATICI Cercetările noastre clinice și experimentale de farmacodinamie nespecifică ne-au permis a corecta unele inconveniente în tratamentul insuficienței mio- cardice la astmatici. Astmul este datorit unei amfotonii locale cu predominență excitatoare, care face bronhiile hiperreactive la Ach și la K. MD, favorizînd pe organele Ach+ Sy — mai mult acțiunea Ach și K, decît a Sy și Ca și acționînd asupra bronhiilor în această stare, poate provoca accese de astm. La un astmatic care face o insu- ficiență miocardică și care are nevoie de un MD, nu putem administra aceste medicamente, care îi pot provoca accese de astm și prin aceasta pot agrava chiar insuficiența miocardică. în aceste cazuri, asociem atropină care împiedică Ach sau substanțe care împiedică și acțiunea Ach și aceia a ionului K și a histaminei ca de exemplu cafeina. 10. TRATAMENTUL SUBCUTAN CU ACETILCOLINĂ ÎN HIPERTENSIUNE Se întrebuințează curent Ach în doză mare în injecție subcutanată în tra- tamentul hipertensiunii și al arteritelor obliterante. Am atras atenția asupra faptului că Ach introdusă în țesuturi este repede inactivată prin colinesterază și că în cel mai bun caz acest tratament este inutil. Rareori tensiunea scade slab și cu totul tranzitoriu. Am constatat uneori o ridicare bruscă a tensiunii arteriale, fenomen pe care l-am explicat prin trecerea posibilă în sînge a unei anumite cantități care stimulează (mai ales prin inter- mediul centrilor) adrenalino-secreția. Acest tratament trebuie să fie îndepărtat. 11. TRATAMENTUL INTRAVENOS CU ACH Se întrebuințează doze mari de Ach în injecție intravenoasă în diferite sindroame, ca tahicardia paroxistică. Cu toată eficacitatea acestui tratament, atragem atenția asupra faptului că leziunile latente ale fasciculului lui His 182 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» sînt foarte frecvente și că o doză mare de Ach poate opri ventriculul pentru o perioadă de timp necompatibilă cu viața. S-a mai întrebuințat Ach în doză foarte mare pentru a provoca un șoc (acces epileptiform). Pentru aceleași motive, acest tratament poate fi periculos. Ach injectată intravenos excită în același timp sistemul nervos, sistemul endocrin și sistemul efector al organelor terminale și efectele obținute sînt rezultatul acțiunii predominente asupra unuia sau celuilalt sistem. Noi am descris în șocul acetilcolinic patru faze pe care le putem studia experimental prin injecția intravenoasă de diferite doze de Ach: a) Faza de șoc hipotensiv acetilcolinic, datorit predominenței acțiunii Ach pe aparatul circulator, caracterizat prin bradicardie și hipotensiune. b) Faza de contrașoc neuro-adrenalinic (fenomenul de apărare) care corec- tează hipotensiunea datorită acțiunii predominente în această fază pe centrii nervoși superiori și pe medulo-suprarenală (care este excitatoare și prin centri). Această fază este caracterizată prin accelerarea ritmului și ridicarea pre- siunii la nivelul inițial și uneori deasupra acestui nivel. Pot apărea și convulsii. c) Faza de șoc histaminic (fenomene de apărare care corectează fenome- nele din faza a doua) datorită excesului de metaboliți ce se nasc din cauza hiperfuncțiunei tuturor organelor. Printre aceștia se găsește histamina, care frenează centrii. d) Faza ăntihistaminicâ prin inactivarea progresivă a histaminei. Fenomenele produse în primele trei faze pot fi nocive organismului ceea ce trebuie să ne conducă a înlătura acest procedeu terapeutic. 12. HIPNOTICE Cloralul în doză mică favorizează acțiunea Ach pe organ terminal și pe celula nervoasă. în doză mare (hipnotice) împiedică acțiunea Adr numai pe sistemul nervos. Luminalul împiedică acțiunea Ach pe sistemul nervos endocrin și efector al organului terminal. 13. ALCOOLUL ETILIC Am arătat că alcoolul etilic, pînă la o doză care depășește consumul normal de alcool al unui om, este un excelent stimulent al organismului, prin aceea că el favorizează acțiunea factorilor naturali care întrețin echilibrul funcțional al organelor. Prin acțiunea sa favorizantă față de Ach, alcoolul etilic stimulează producția de anticorpi și prin urmare filaxia. Trebuie însă să ținem seamă de faptul că, favorizînd acțiunea Ach, alcoolul etilic favorizează și fenomenele parafilactice și că el poate fi vătămător la bolnavii cu sindroame parafilactice. APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 183 în cursul infecțiilor, alcoolul etilic este un excelent stimulant. Nu trebuie să depășim însă o anumită doză, deoarece o cantitate mare, prin acțiunea sa specifică, împiedică acțiunea tuturor factorilor naturali. De aceea, tratamentul în astm prescris de unii autori cu cantități mari de alcool trebuie abandonat. 14. DISPARIȚIA TEMPORARĂ A SINDROAMELOR PARAFILACTICE ȘI ÎN GENERAL A SINDROAMELOR PAROXISTICE, ÎN URMA ANESTEZIEI GENERALE După anestezia generală, sindroamele paroxistice ca angina de piept, astmul epilepsia, tahicardia paroxistică, pot dispărea pentru multe săptămîni, fenomen care a înșelat pe unii autori în judecarea eficacității metodelor de tratament. Fenomenul este datorit unei hipoamfotonii generale pe care o provoacă anes- tezia, care face toate țesuturile hiporeactive la factorii naturali. 15. DISPARIȚIA SINDROAMELOR PAROXISTICE ÎN CURSUL FEBREI ȘI CÎTVA TIMP DUPĂ DEFERVESCENȚĂ Febra provoacă o stare de hipoamfotonie mai ales de sens parasimpatic datorită scăderii reactivității organelor terminale, neuronilor și celulei endo- crine, care face hiporeactive aceste țesuturi la factorii naturali. Sindroamele paroxistice ca accesul de epilepsie, de tahicardie paroxistică, de astm, de angină de piept sau de angină abdominală, de claudicație intermitentă, de hiperten- siune paroxistică etc., sînt datorite unui factor local predispozant care ridică raportul intereacțional și provoacă un cerc vițios reflex. Scăderea acestui raport în cursul febrei și cîtva timp după defervescență, și iporeactivitatea la Ach a întregului arc reflex, este cauza dispariției sindroamelor paroxistice. 16. SOMNOTERAPIA In 1923 am arătat fenomenul următor. înscriind la om mai multe ore con- secutive gastrograma cu metoda wiscerografică, contracțiile gastrice dispăreau de îndată ce bolnavul adormea, pentru a reapărea după ce se deștepta. Metoda sovietică a somnoterapiei, care a arătat că scoarța cerebrală coor- donează toate funcțiunile organismului, a dat excelente rezultate în ulcerul gastric și duodenal, în hipertensiune, angina de piept etc. Metoda sovietică a fost întrebuințată în U.R.S.S. mai întîi în psihastenie, apoi în alte afecțiuni. Rezultatele au fost excelente. C. Dimitriu a aplicat-o pentru prima dată în Romînia în ulcerul gastric cu rezultate excelente. Somnoterapia produsă de hipnotice în boala ulceroasă, arată rolul incon- testabil al scoarței asupra viscerelor — demonstrată de I. P. P a v 1 o v. 184 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Am arătat că unele hipnotice, ca luminalul, acționează nu numai asupra centrilor dar și asupra glandelor endocrine și organelor terminale pe care îm- piedică acțiunea factorilor eficienți, în timp ce altele nu acționează decît asupra centrilor. Este necesar ca în somnoterapie să alegem hipnoticul care ne convine, judecind dacă avem un avantaj să acționăm, nu numai asupra centrilor, dar și asupra organelor terminale bolnave. Cercetările noastre au arătat că cloralul este hipnotic într-o doză destul de mare care totuși nu influențează organele endocrine și organele terminale. Numeroase cercetări personale ne-au condus la concepția următoare asupra mecanismului fenomenului de imunitate. Antigenul introdus în organism des- lănțuie din partea țesuturilor liberarea de Ach (acțiune acetilcolinergică a antigenelor)) care stimulează producția de globuline (acțiune globulinogenă a Ach)) care în contact cu antigenul și fără să se combine cu el, capătă o pro- prietate nouă specifică, devenind anticorpi specifici. Aceștia produc imunitatea sau filaxia. Hiperproducția de Ach prin acțiunea de lungă durată a antigenului dă naștere la o stare de hiperconcentrație colinică, stare nespecifică produsă alături de filaxie, motiv pentru care am denumit-o parafilaxie și care nu este alta decît anafilaxia descoperită de Richet. La reintroducerea aceluiași antigen, cu ocazia formării complexului antigen-anticorp-alexină, ia naștere Ach care pro- voacă șocul. Producerea de histamină este secundară șocului. Am arătat în 1943 rolul important al întregului sistem nervos în fenomenele de imunitate și parafilaxie. Hipnoticele, prin acțiunea lor centrală, vor trebui să modifice considerabil aceste fenomene. Am demonstrat de altă parte că unele hipnotice ca luminalul, împiedică pe organele terminale acțiunea Ach și împie- dică șocul parafilactic. Cercetările Institutului nostru au arătat că ipnoticele împiedică formarea anticorpilor ca și șocul parafilactic împiedicînd acțiunea Ach. 17. FARMACODINAMIA NESPECIFICĂ ÎN OBSTETRICĂ ȘI GINECOLOGIE Am arătat că digitala nu trebue să fie considerată ca un medicament cardiac, ci ca un medicament somato-vegetativ general) care poate fi întrebuințat în alte afecțiuni decît acelea ale-aparatului circulator. După principiile stabilite de noi, A. Crăiniceanu a întrebuințat cu succes medicamentele digitalice, pentru a grăbi involuția uterina post partum. Ea acționează pe uter, favorizînd acțiunea Ach și a ionului K. Același autor întrebuințează cu succes cafeina, care împiedică acțiunea Ach și a ionului K, în. tratamentul preventiv al avortului spontan (scăderea reacti- vității pozitive a uterului prin acțiunea parasimpatofrenatoare a cafeinei). S. S i m i o n e s c u, în colaborare cu A. Crăiniceanu, au studiat acțiunea hormonilor și a medicamentelor asupra reactivității uterului pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice, cu rezultate foarte interesante, care APLICAREA PRINCIPIILOR I.)E FARMACODINAMIE NESPECIF1C 185 deschid largi drumuri în terapeutică. Am studiat împreună cuC. Vasilescu și E. V e 1 i c a n, reacțiile hipofizo-utero-ovariene după diferite medica- mente. S. Simionescu cercetează actualmente farmacodinamia nespe- cifică a ciclului sexual. 18. INFLUENȚA HORMONILOR ȘI A VITAMINELOR ASUPRA ACȚIUNII MEDICAMENTELOR ȘI INFLUENȚA MEDICAMENTELOR ASUPRA CICLULUI DE EVOLUȚIE A HORMONILOR ȘI VITAMINELOR Nu este logic să descriem boli endocrine, deoarece, în toate bolile secreția endocrină este modificată. Boala lui Basedow nu este o boală a tiroidei, ci a întregului organism. Chiar factorul inițial care produce boala poate porni din afara tiroidei (centri superiori, hipofiză etc.). De asemenea, hipotiroidiile sînt afecțiuni ale întregului organism. După cum am spus într-un paragraf anterior, în orice punct al mecanismului circular ar acționa un factor patogen, întregul mecanism circular, și prin urmare întreg organismul, este turburat. Or, glandele endocrine se găsesc în schema noastră pe traiectul acestui mecanism circular. Glandele endocrine participă la producerea tuturor sindroamelor patologice. Avem însă afecțiuni pornite dintr-o glandă endocrină (adenom suprarenal, unele forme de Basedow etc.). în terapeutica pe care o aplicăm în toate bolile este nevoie să studiem în prealabil acțiunea nespecifică și acțiunea specifică a medicamentelor asupra organelor terminale, celulei endocrine și neuronului vegetativ și somatic. Sîntem în curs de a cerceta, pe baza farmacodinamiei nespecifice, acțiunea medicamentelor întrebuințate în boala lui Basedow și în hipotiroidii. Vom avea de cercetat de o parte influența medicamentelor față de hormoni și pe de altă parte influența hormonilor față de acțiunea medicamentelor. în același sens cercetăm vitaminele. Cercetările noastre au arătat că vitamina C este un medicament activant. Colaboratorul nostru prof. I. Nițescu a studiat cu rezultate încurajatoare acțiunea vitaminei C asupra rezistenței la efort, ceea ce confirmă rolul acti- vant al acestei vitamine. întreprindem și cercetări asupra rolului activant al medicamentelor digitalice (MD) în rezistența la efort. Am arătat, în adevăr, că MD sînt substanțe acti- vante atît pe sistemul efector al organelor terminale, cît și pe sistemul endocrin și sistemul nervos. Am propus pentru a potența acțiunii medicamentelor digitalice asociere de Vitamina C, care favorizează acțiunea a Ach și a Sy. Vitamina H' are aceeași acțiune. 186 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFIC 19. TRATAMENTUL MIASTENIEI ȘI TRATAMENTUL HIPERTONIEI MUSCULARE POSTENCEFALITICE Cercetările noastre, publicate în 1922,asupra tonusului muscular normal și patologic au arătat că atropină în doză mică (acțiunea fâvorizantă față de Ach), ridică tonusul muscular și că dozele mari (c,are împiedică acțiunea Ach), diminuă tonusul muscular; că eserina în doză mică crește și în doză mare diminuă tonu- sul; că adrenalina în doză mică crește și în doză mare diminuă tonusul. Aceasta pentru că în doza mică de atropină predomină acțiunea antiacetilcolinolitică, care favorizează acțiunea Ach, iar cu doza mare predomină acțiunea parasimpa- tofrenatoare care împiedică acțiunea Ach. în adevăr, cercetările noastre au arătat că Ach și K ridică tonusul iar Sy și Ca îl diminuă. Pe baza acestor cercetări am putut afirma influența sistemului vegetativ asupra mușchiului voluntar. Ele au fost combătute de M a r i n e sc u, dar confirmate în urmă de numeroși autori. I. T. N i c u 1 e s c u și A. Rad o vi ci, bazîndu-se pe acțiunea hip- notică a dozelor mari de atropină, au arătat că ea suprimă mișcările clonice post- encefalitice, iar mai tîrziu B o e m e r, pe baza acelorași cercetări ale noastre, a preconizat atropină în doze progresive în tratamentul hipertoniei musculare post-encefalitice. Farmacodinamia nespecifică ne-a adus date noi în mecanismul de acțiune al scopolaminei, hiosciaminei, duboisinei și atropinei, mecanismul efectelor lor terapeutice neputînd fi stabilit decît pe baza acestor principii. Prostigmina este un excelent medicament în miastenie, dar mecanismul său de acțiune va trebui cercetat pe baza acelorași principii. Diparcolul și Parpanitul împiedică acțiunea Ach pe organul terminal și pe sistemul nervos. Aceste medicamente pot fi întrebuințate cu folos în tra- tamentul afecțiunilor peroflactice. 20. OBIȘNUINȚA LA ATROPINĂ La Oficiul internațional de igienă publică din Paris, delegatul Egiptului a adus în 1934 în discuție cazul unei specialități farmaceutice conținînd morfină și atropină care se vindea în Egipt fără restricțiunile art. 8 din Convenția opi- ului dela Geneva, pe motivul că se asocia atropină la care organismul nu s-ar obișnui și în acest fel se poate evita întrebuințarea acestei specialități de către toxicomani. Totuși toxicomanii uzau larg de această preparație, fără fenomene de intoxicație cu atropină. Am susținut la această dată că organismul se obiș- nuiește la atropină. Am studiat în urmă chestiunea pe om, în colaborare cu N. R ă i c i u 1 e s c u, și am arătat că, dacă creștem progresiv doza zilnică putem ajunge pînă la 2 și APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 187 3 cg pe zi, fără nici un inconvenient. Pulsul rămîne normal, fenomen pe care l-am explicat prin aceea că atropină împiedică acțiunea Ach, iar printr-un fenomen de amfomecanism (amfofrenație) se împiedică și acțiunea Sy. Se produce astfel o stare de hipoamfotonie. Aceste încercări ne-au dus la metoda hipoamfo- tonicâ cu atropină, care ne-a dat rezultate excelente în diferite afecțiuni. Metoda hipoamfotonică cu atropină, inițiată de noi în 1936, este bazată pe acțiunea parasimpatofrenatoare a atropinei, care aduce după sine, printr-un fenomen de amfofrenație, la o diminuare a reactivității S-mim. Am întrebuințat-o cu succes în tratamentul preventiv al acceselor de astm și am recomandat-o în tratamentul preventiv al răului de mare și al accidentelor ce pot surveni în cursul anesteziei generale și care sînt produse uneori prin fenomene de sens parasimpatic, precum și în afecțiunile parafilactice. Se poate obține rezultate bune prin tratamentul prelungit cu 2-3 mg atropină sulfurică zilnic, pe cale bucală. 21. TERAPEUTICA DIGITALICĂ ÎN SCOPUL FAVORIZĂRII FENOMENELOR DE IMUNITATE Pe baza concepției noastre, după care Ach este indispensabilă formării anti- corpilor, am emis ipoteza că digitala care favorizează acțiunea Ach, ar putea favoriza producția de anticorpi și prin urmare ar ușura fenomenele de apărare ale organismului. S-ar putea încerca digitala în infecțiile generale, dar nu trebuie să uităm că acțiunea sa favorizantă față de Ach care intensifică formarea de anticorpi, poate ușura în acelaș timp și producerea de accidente parafilactice, care pot fi nocive. Putem însă întrebuința tratamentul digitalei către sfîrșitul boalei infecți- oase, pentru a favoriza imunitatea. La acest moment, fenomenele parafilactice sînt mai puțin de temut. Va fi interesant de cercetat de asemenea acțiunea digitalei aplicată local pe plăgile infectate. 22. FARMACODINAMIA NESPECIFICĂ ÎN TERAPIA FIZICĂ Am arătat anterior că sindroamele parafilactice (astm etc). și sindroamele paroxistice neparafilactice (tahicardia paroxistică, accesele anginoase etc). dispar pentru cîteva timp în cursul unei boli febrile. Am arătat că în cursul febrei se produce o hipoamfotonie mai ales o hipoamfotonie parasimpatică, atribuită unei hiperconcentrații în C Ach și unei diminuări a reactivității față de Sy și Ach și în special față de Ach. De altă parte, observațiile noastre clinice privitoare la influența febrei asupra acțiunii cadriotonicelor, făcute începînd din 1917 în cursul tifosului exantematic, 183 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» ne-au condus la un program 4e cercetări asupra febrei și influenței ei asupra funcțiunilor întregului organism. Primele rezultate ne-au arătat asemănare de acțiune între agenții fizici și medicamente. Mecanismul de acțiune a agenților fizici întrebuințați în terapeutică (radioterapie, unde scurte, raze ultraviolete etc.) este departe de a fi cunoscut. Unele observații, ca de exemplu acțiunea inversă a dozelor mici și dozelor mari în aplicarea razelor X, fenomenele vege- tative care însoțesc acțiunea agenților fizici etc. ne fac să credem că agenții fizici au o acțiune nespecifică care se exercită influențînd factorii naturali și o acțiune specifică. Cunoașterea exactă a mecanismului de acțiune ne poate duce la importante progrese în terapia fizică. Cercetările din Institutul nostru pe animale (S. S i m i o n e s c u, D. D a- ni el op ol u, I. B r u c kne r și M. Corneanu) ne-au arătat că în cursul hipertermiei, reactivitatea la Ach scade intens, atît pe organele termi- nale, cît și pe centrii nervoși superiori. Acțiunea contracturantă pe intestin a eserinei și strofantinei (care se produce prin acțiunea favorizantă a acestor medi- camente față de Ach) nu se produce după ridicarea temperaturii. Șocul para- filactic (experiențe pe cîine) este împiedicat pe animalul la care provocăm hiper- termie cu unde scurte. Se știe de asemenea că organele supuse la rece își măresc reactivitatea, fenomen ce a fost studiat și confirmat de colaboratoarea noastră S. Simionescu în Institutul nostru. 23. TRATAMENTUL AFECȚIUNILOR REUMATISMALE în reumatismul cardioarticular specific (boala lui Sokoloski-Bouillaud), care în concepția noastră este o boală infecțioasă specifică (foarte probabil o viroză), salicilatul de sodiu are o acțiune specifică antiinfecțioasă și este tra- tamentul indispensabil al acestei boli. Nu credem ca piramidonul să posede aceeași acțiune, cel puțin în același grad. Cercetările noastre au stabilit totuși următoarele fapte: 1) Piramidonul ameliorează fenomenele articulare și chiar atingerea cardiacă (mai puțin sigur decît salicilatul); 2) Salicilatul de sodiu prezintă o oarecare eficacitate în pseudoreumatismul infecțios, deși acest medicament nu posedă nici o acțiune antimicrobiană față de streptococul care este agentul obișnuit al acestei boli. Piramidonul are o acțiune similară. 3) Salicilatul, ca și piramidonul, sînt eficace în afecțiunile reumatismale parafilactice neinfecțioase ca acelea ce se întâlnesc în boala serului, în reumatismul parafilactic neinfecțios provocat de resorbția din focarele de infecție de pro- teine (devenite heterogene prin efectul inflamaței locale și prin urmare anti- gene) și în reumatismul parafilactic neinfecțios provocat de medicamente APLICAREA PRINCIPIILOR DE FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ 189 care fac din proteinele normale, proteine heterogene, care devin antigene. Iată cum explicăm noi acțiunea salicilatului și piramidonului în aceste din urmă afecțiuni, unde nu poate fi vorba de p acțiune antimicrobiană a salici- latului. în afară de acțiunea lor antimicrobiană (mai sigură pentru salicilat), salici- latul și piramidonul au o acțiune nespecifică: ele împiedică acțiunea histaminei, care joacă un rol important în procesele de inflamație de orice natură la care participă țesutul conjuctiv. Leziunile în reumatismul cardio-articular specific (nodului Aschoff-Talalaev) sînt în parte specifice (produse de virusul specific), în parte nespecifice în care histamina joacă un rol important. Ach este aceia care inițiază fenomenele. în leziunile țesutului conjuctiv al pseudoreumatismului infecțios, histamina joacă de asemenea un rol foarte important. în afecțiunile reumatismale neparafilactice, șocul parafilactic este provocat, în concepția noastră, prin liberarea de Ach, iar producerea de histamină este secundară. Nu este mai puțin adevărat că histamina, deși produsă secundar, joacă un rol foarte important în fenomenele inflamatorii ale țesutului conjunctiv. Eficacitatea salicilatului și piramidonului în toate aceste afecțiuni se explică prin acțiunea nespecifică antihistaminică. La aceasta se adaugă acțiunea acestor medicamente asupra altor factori importanți în reactivitatea țesutului conjunctiv, pe care sîntem pe cale a-i cerceta. Este important de asemenea faptul că în afec- țiunile reumatismale parafilactice neinfecțioase, acțiunea salicilatului și pira- midonului este foarte rapidă și fenomenele dispar foarte repede, în timp ce este nevoie de mai multe săptămîni pentru a vindeca cu salicilat reumatismul cardioarticular specific, o boală infecțioasă care necesită pentru a se produce, prezența virusului specific în miocard și în țesutul mezodermic al apara- tului locomotor. IX. METODE ȘI PROGRAM DE CERCETĂRI Cercetările de farmacodinamie făcute de noi pe om și pe animale de mai bine de 40 de ani, au fost totdeauna întreprinse concomitent cu cercetările de fizio- logie normală și patologică ceea ce ne-a determinat în tot acest timp să imaginăm noi metode în cercetarea fiziologiei și noi procedee terapeutice. Farmacodinamia nespecifică este bazată pe fiziologie și în același timp, ne oferă mijloace foarte prețioase pentru-a studia mecanismul fenomenelor fiziologice. Pînă în pre- zent, nu am putut studia încă decît un anumit număr de medicamente și agenți fizici, și ceea ce ne rămîne de făcut cere mult timp și un mare număr de colaboratori. Dar rezultatele obținute pînă în prezent ne permit să credem că sîntem pe calea cea bună și că principiile de bază ale farmacodinamiei nespecifice sînt juste. în programul nostru de cercetări, urmăm cele trei legi fundamentale care echilibrează funcțiunile organismului (pe care am bazat teoria noastră a echi- librului funcțiunilor organismului) care stau la baza mecanismului antagonismului interstimulant și în același timp, schema anatomo-fiziologică a mecanismului de reglare a funcțiunilor organismului, care stă la baza mecanismului cortico- endocrino-efector. Nu se poate studia un mecanism fără celălalt și studiul interdependenței lor este indispensabil atît în fiziologie cît și în patologie, în farmacodinamie și în terapeutică. Vom prefera totdeauna experiențele cronice, deoarece — și asupra acestui fapt a insistat foarte mult și I. P. P a v 1 o v — în experiența acută anestezicul și șocul provoacă o stare anormală a organismului. Vom rezerva experiențele acute numai pentru cercetările ce nu pot fi făcute prin experiemente cronice și pentru a obține primele indicații pentru experimente cronice. în studiul fiziologiei și al farmacodinamiei țesutului cromafin noi am stu- diat acțiunea ionilor și mediatorilor chimici și farmacodinamia nespecifică injectînd în aortă printr-un ac lung, (introdus pînă deasupra arterelor supra- renale) diferitele substanțe și înscriind presiunea sanguină la carotidă. Prin VET0DE ȘI PROGRAM DE CERCETĂRI 191 pensarea circulară perisuprarenală noi putem studia separat funcțiile țesutului chromafin intra- și extra - suprarenal. Aceste cercetări nu pot fi făcute decît în experimentul acut. Pentru studiul acțiunii diferitelor medicamente asupra rcolinesterazei, fermenților adrenoxidanți și histaminazei, nu putem să ne servim decât de ex- periențe acute prin metoda labei inactivante (D. Danielopolu și Marin P o p e s c u). în cercetările noastre asupra șocului acetilcolinic și în cercetările asupra șocului parafilactic și șocului histaminic nu putem de asemenea să ne servim decât de experimentul acut. Fiziologia și farmacodinamia bronhiilor nu se poate studia decît în experi- mentul acut; de asemenea fiziologia și farmacodinamia interceptorilor. In toate cazurile pentru a evita șocul anestezic, lucrăm deseori pe animale neanesteziate sau anesteziate sumar și după ce anestezia s-a terminat aproape complet. De altă parte însă, toate aceste experiențe și multe altele ne servesc pentru a ne da primele indicații în scopul de a continua cercetările noastre în experiențe cronice. Am studiat de exemplu numeroase hipnotice pe organul izolat, pe medulo-suprarenală și pe centrii nervoși superiori, cercetări făcute toate în experiențe acute. Acestea ne-au dat unele indicații pentru cercetări ulterioare în experiențe cronice. Am ales dintre toate hipnoticele în special cloralul cu care putem influența pînă la hipnoză centrii superiori, fără a modifica funcțiunile organului terminal și ale glandelor endocrine. Aceste rezultate ne sînt de foarte mare ajutor pentru a continua cercetările cu metoda reflexelor condiționate și electroencefalografia. Am arătat în experiențe acute rolul frenator asupra scoarței cerebrale al his- taminei, studiu pe care îl vom continua cu metoda reflexelor condiționate. Există în adevăr, fenomene pe care nu le putem studia decît în experimentul cronic. Activitatea nervoasă superioară nu se poate studia decît în experiențe cronice. încă de la al 13-lea Congres internațional de medicină, I. P. P a v 1 o v a insistat asupra necesității de a crea experimental la animale diferite boli, pentru a putea studia mecanismul de producție a fenomenelor și pentru a putea întreprinde cercetări de «terapeutică experimentală ». Cercetările sovie- tice au arătat posibilitatea creării nevrozelor experimentale, care constituie un vast domeniu de cercetări privitoare la rolul scoarței cerebrale în producerea sindromelor patologice. Prin mijloacele pe care le întrebuințăm pentru a provoca nevroza experimentală, putem obține o hipertensiune de lungă durată. Putem de asemenea crea hipertensiunea prin procedeul Goldblatt sau prin secționarea celor patru depresori, iar metoda sovietică a izolării carotidei într-un manșon 192 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» de piele ne permite ca în experiențele noastre să măsurăm variațiile presiunii sanguine. Metoda micului stomac Pavlov și a celor două mici stomacuri Pavlov, unul pe marea și altul pe mica curbură, realizate de S o 1 o v i o v, au dat rezultate dintre cele mai interesante. Rezultă așadar că avem în fața noastră un vast domeniu de cercetare cu metoda experiențelor cronice și, după cum am spus mai sus, nu va trebui să întrebuințăm experiențele acute decît penti u cercetările care nu pot fi întreprinse cronic sau pentru a obține anumite indicații în vederea experiențelor cronice ulterioare. Timp de mai bine de 45 de ani am efectuat studii în fiziologie și în patolo- gie, precum și în legătură cu acțiunea medicamentelor, studiind totdeauna orga- nismul ca un tot întreg. Nu trebuie să se mai facă confuzia între a cerceta pe organismul întreg și a cerceta în concepția organismului ca un tot întreg, Pentru a studia organismul ca un tot întreg prima condiție care. se impune cercetătorului este de a avea permanent în mintea sa această noțiune și o schemă anatomo-fiziologică a organismului întreg. Nu putem, în adevăr, a interpreta fenomenele ținînd socoteală de funcționarea organismului ca un tot întreg, decît dacă avem în mintea noastră și vedem în tot cursul cercetărilor noastre legă- turile dintre sistemul nervos, sistemul endocrin și sistemul efector al organelor terminale, care sînt interdependente. Un cercetător care are în minte această schemă, chiar cînd el lucrează pe organul izolat, raportează rezultatele obținute la organismul întreg, iar un cercetător care nu îndeplinește aceste condiții, chiar cînd el lucrează pe organis- mul întreg interpretează rezultatele ca și cum ar fi lucrat pe organul izolat. Desigur că un clinician careexexamine la un bolnav funcțiunile inimii și care nu cunoaște mecanismul cortico-endocrino-efector și căile acestui mecanism obține rezultate pe care el nu le poate raporta la organismul întreg și pe carele interpretează în realitate pe organ.izolat, în timp ce un cercetător care cunoaște legăturile cortico-endocrino-efectoare interpretează în organismul întreg, deși a lucrat pe inima izolată. In cercetările noastre făcute pe animalul întreg, trebuie să distingem ce aparține sistemului nervos, ce aparține sistemului endocrin și ce aparține țesu- tului efector al organelor terminale. In fiziologie ca și în patologie, cercetătorul înscrie rezultatele experienței pe organul terminal, dar fenomenele pe care le înscriem sînt rezultatul inter- venției celor trei sisteme.De aceea se impune a cunoaște bine fiziologia organului terminal. A înscrie fenomenele pe organul terminal, care este reactivul nostru, în cercetarea pe organismul întreg ne induce la erori tot așa de grave ca acelea METODE ȘI PROGRAM DE CERCETĂRI 193 într-o cercetare de chimie în care nu cunoaștem compoziția reactivilor cu care lucrăm. Pentru a studia fiziologia organului terminal nu este suficient a studia func- țiunile sale pe organismul întreg, în care el este legat de mecanismul regulator neuro-endocrino-efector și avem deseori nevoie să studiem funcțiunile sale și izolat de restul organismului. Dar nu avem dreptul să conchidem, după rezul- tatele obținute pe organul izolat, la funcțiunile sale în organismul întreg, tocmai pentrucă l-am separat de mecanismul care reglează aceste funcțiuni. Cercetările pe organul izolat vor trebui să fie utilizate numai pentru a ne da anumite indi- cații, pe care noi în urmă le legăm de rezultatele obținute pe acest organ cercetat pe animalul întreg. Cercetarea pe organul izolat este o metodă analitică pe care sîntem obligați a o aplica pentru ca în urmă, coroborînd rezultatele cu cele obținute pe animalul întreg, să putem face sinteza organismului întreg și să putem interpreta funcțiunile acelui organ în organism, așadar legat de mecanismul reglator neuro-endocrin. Numai astfel vom putea aplica principiul analizei și sintezei stabilit de Descartes și asupra căruia a insistat așa de mult și Claude Bernard și I. P. P a v 1 o v. După cum ar fi greșit să lucrăm numai pe organul izolat, tot așa ar fi greșit să interzicem această metodă care poate fi întrebuințată, dar numai atunci cînd este nevoie de ea și lucrînd totdeauna în concepția orga- nismului întreg. Repet, condiția indispensabilă pentru a lucra în concepția organismului întreg și în fiziologie și în clinică și terapeutică este aceea ca cercetătorul să aibă în mintea sa noțiunea de interdependență a sistemului nervos, sistemului endocrin și siste- mului efector în organismul întreg, teoria echilibrului prin antagonism inter- stimulant. Pentru interpretarea fenomenelor, noi avem nevoie să stabilim exact rolul fiecăruia din cele trei sisteme principale care compun organismul. Dar pentru analiza lor, sîntem nevoiți uneori să lucrăm pe organe rupte de mecanismul regulator. Pe stomacul izolat în baia de Tyrode, Ach are o acțiune excitatoare, în timp ce, după cum a arătat pe iepure colaboratorul nostru Ș. F o t i n o, Ach injectată intravenos produce o inhibiție, fenomen ce este cu siguranță secundar. Dacă am lucra numai pe organismul întreg, am conchide greșit că Ach și prin urmare parasimpaticul sînt inhibitori. In cercetările noastre pe organul terminal tre- buie să ținem seamă, în efectele produse de ioni, mediatori chimici și medi- camente, de acțiunea lor pe celula efectoare, pe interoceptori, pe terminațiile nervilor centrifugi și pe sistemul intra-mural. Pentru a elucida acest mecanism complex de acțiune sîntem nevoiți să lucrăm pe organul izolat, pe interoceptori 13 — c. 290 194 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» prin metoda acad. B î k o v și să căutăm prin metode farmacodinamice să diferențiem ce aparține propriu zis acțiunii pe celula efectoare. In cercetarea pe organele endocrine noi avem două metode puse la punct: metoda adrenalino-secreției expusă mai înainte și metoda meca- nismului hipofizo - utero - ovarian (care stă sub dependența centrilor supe- riori). Credem că pe viitor vom putea cerceta și pe tiroidă și țesutul endocrin pan- creatic. Pentru studiul scoarței cerebrale metoda elfectro-encefalografică și metoda reflexelor condiționate sînt cele mai bune metode. Dar, în efectele produse de un reflex condiționat sau necondiționat noi trebuie să diferențiem ce aparține scoarței cerebrale, sistemului endocrin și țesutului efector al organelor terminale pe care înscriem rezultatele. Și pentru aceasta ne servim de indicațiile date de acțiunea diferitelor medicamente pe cele trei sisteme. Metoda decorticării a dat loc la mari discuții. Față de metoda reflexelor condiționate și de metoda electroencefalografică studiate prin procedee de far- macodinamie nespecifică, metoda decorticării este mult inferioară. Noi credem că este mult mai fiziologic pentru a studia fenomenele să întrebuințăm medi- camente care s-au arătat prin metodele de farmacodinamie nespecifică frenatoare sau excitatoare ale centrilor superiori. Avem la dispoziție, așa dar, metode pentru a studia mecanismul cortico- endocrino-efector și a putea interpreta toate cercetările în ansamblul organis- mului întreg. Concomitent cu mecanismul cortico-endocrino-efector vom cerceta mecanismul echilibrant prin forțe antagoniste, înțelegînd antagonismul astfel cum am expus chestiunea într-un capitol dela începutul lucrării de față (antagonism interstimulant, iar nu antagonism aderent). Studiul celor două mecanisme este indispensabil în fiziologie, patologie, farmacodinamie și terapeutică, legînd între ele cercetările în acest domeniu și anume legînd patologia de fiziologie, farmacodinamia de fiziologie și terape- utica de o farmacodinamie fiziologică. Putem afirma că farmacodinamia curentă nu are o bază fiziologică, deoarece ea nu studiază influența medicamentelor asupra acțiunii factorilor naturali. Noi considerăm farmacodinamia nespeci- fică ca o nouă orientare a farmacodinamiei, bazată pe fiziologie și utilă atît cer- cetărilor de fiziologie, cît și celor de patologie și terapeutică. Cercetările de fiziologie umană normală și patologică au mult de cîștigat prin întrebuințarea metodelor de farmacodinamie nespecifică. Trebuie în cercetările noastre terapeutice să ținem seamă de două principii foarte importante asupra cărora am insistat în mai multe rînduri în publicațiile noastre anterioare: METODE ȘI PROGRAM DE CERCETĂRI 195 a) rezultatele obținute în acțiunea medicamentelor pe animale nu pot fi transpuse întocmai la om; b) acțiunea medicamentelor pe organismul patologic nu este aceiași ca acțiunea lor pe organismul normal; or, ceea ce urmărim noi în terapeutică este de a acționa la om asupra sindromelor patologice. Se impune așadar ca, pe baza primelor indicații date de farmacodinamia experiementală pe animale să procedăm la cercetări de farmacodinamie umană normală și patologică, dar bine înțeles numai în limita în care putem întreprinde aceste cercetări fără a face să sufere, bolnavul și numai în interesul lui. Trebuie de altă parte, ca în terapeutică să nu ne limităm cum se face deo- bicei la înscrierea rezultatelor tratamentului și să cercetăm cu toate meto- dele clinice, astăzi foarte numeroase, mecanismul de acțiune al medicamen- telor. Va fi desigur foarte interesant de studiat acțiunea medicamentelor pe boli provocate experimental la animal, fără însă a ne putea închipui că noi putem transpune întocmai rezultatele cercetărilor noastre de terapie experimentală la terapia umană. Fără a putea aplica întocmai rezultatele cercetărilor noastre experimentale la om, acestea ne dau indicații prețioase pentru a studia fiziologia și farmaco- dinamia normală și patologică pe bolnavi. Vom da cîteva exemple. Dozele active de atropină sulfurică sînt foarte diferite la fiecare specie de animal. Putem considera omul ca cel mai sensibil deoarece cu 1,5 mg de sul- fat de atropină injectată în venă se împiedică complet acțiunea Ach la omul normal. Este nevoie, pentru a obține același rezultat pe un cîine de 10 kg, de 2,3 sau mai multe centigrame de sulfat de atropină, iar un șoarece alb de 20 g suportă pînă la 2 cg de sulfat de atropină. în cercetările noastre experimentale trebuie așadar să ținem socoteală nu numai de doza pe kg, destul de variabilă dealtfel, dar și de speța de animal pe care lucrăm și în orice caz să nu aplicăm aceste doze la om. Dar, de altă parte, după ce am stabilit doza de medicament pentru fiecare speță de animal trebuie să cercetăm dacă acțiunea medicamentului întrebuințat este aceeași. Pentru atropină găsim ușor acțiunea parasimpatofrenatoare, iar pentru a distinge acțiunea dozelor mici a căror acțiune predominență este anti-acetilcolinolitică (acțiunea favorizantă față de Ach), de acțiunea dozelor mari a căror acțiune predominență este parasimpatofrenatoare (acțiune împie- dicătoare față de Ach) studiul acțiunii atropinei pe om este cel mai indicat, cu atît mai mult cu cât, în dozele întrebuințate, atropină nu este nocivă. Pe om am putut stabili această diferență și rezultatele obținute ne-au condus la deducții practice diagnostice și terapeutice de cea mai mare importanță (proba atropinei 13 * 196 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFIC» și ortostatismului, metoda hipoamfotonică cu atropină, asocierea atropinei în tratamentul digitalic etc). Deși în cercetarea experimentală am lucrat pe organismul normal, rezul- tatele obținute pe unele organe ne-au condus la deducții importante terape- utice la bolnavi. Am arătat de exemplu că pe fibra longitudinală a ileonului terminal de cobai, pe uterul virgin de cobai și de iepure etc., taportul inter- reacțional (RIR) este foarte ridicat, ceea ce face ca punctul neutru care desparte acțiunea dozelor mici de dozele mari, să fie (pe schemă) foarte deplasat spre dreapta. Pe cînd pe ileonul mijlociu atropină împiedică acțiunea Ach în doze foarte mici, este nevoie de doze foarte mari pentru a obține același rezultat pe aceste organe. Ne-am folosit de aceste rezultate experimentale în explicarea acțiunii atro- pinei în organismul uman în stările patologice. Factorii patogeni cronici cresc deseori local RIR și efectele pe care le-am constatat cu aptropină au putut fi interpretate de noi după cercetările experimentale pe organele menționate mai sus care au în mod normal un RIR ridicat. Astfel am explicat faptul constatat deseori la astmatici care prezintă un RIR al musculaturii bronșice foarte ridicat, că atropină accentuează accesul de astm (prin bronhoconstricție) în loc să-l facă să dispară. Este vorba de o deplasare spre dreapta a punctului neutru în acțiunea atropinei, care face ca o doză de atropină care normal se găsește la dreapta punctului neutru (împiedică acțiunea Ach) să se găsească la stînga acestui punct și să favorizeze acțiunea Ach. în acțiunea Adr am constatat un fenomen similar. Prin faptul creșterii RIR la organele de cobai și iepure menționate mai sus este nevoie de o doză foarte mare de Adr pentru a inhiba intestinul. în timp ce 2—3 g de adrenalină inhibă ileonul mijlociu de cobai, este nevoie de 2 —3 mg și mai mult pentru a inhiba fibra longitudinală a ileonului terminal. Este vorba de o creștere enormă a RIR în care R+ este RP-mim-Ach și R— este RS-mim-Sy. Ne-am servit de această constatare experimentală pentru a explica acțiunea Adr în doză terapeutică în astm și în alte accidente parafilactice, în care găsim o stare de hiperconcentrație colinică, din care cauză în acțiunea Adr punctul izomimetic (IM) este deplasat mult spre dreapta. De aceea, o doză care normal este bronhodilatatoare și hipertensivă, devine bronhoconstrictoare și hipoten- sivă, accentuînd astfel fenomenele parafilactice. Ne-am servit de această constatare pentru a recomanda întrebuințarea Adr, numai după ce am împie- dicat acțiunea Ach prin atropină. Cercetările noastre experimentale asupra acțiunii medicamentelor digita- lice (MD), care ne-au arătat acțiunea nespecifică a acestor medicamente, ne-au servit foarte mult în terapeutica leziunilor miocardice și în general ale apara- tului circulator. Faptul de a fi constatat că MD favorizează pe toate organele METODE Șl PROGRAM DE CERCETĂRI 197 mai mult factorii naturali excitatori decît cei inhibitori (cu excepția sistemului embrionar al inimii, pe care MD favorizează mai mult factorii inhibitori) ne-a condus să explicăm mecanismul a o serie de fenomene patologice la cardiaci, să asociem după caz atropină, cafeina sau chinina sau ezerina la tratamentul digitalic, a adăuga atropină la strofantină pentru a împiedica accidentele mortale etc. Am putea da numeroase alte exemple care arată că, deși nu putem aplica rezultatele cercetărilor experimentale pe animale la omul normal și cu atît mai puțin la organismul bolnav, este o necesitate absolută să legăm cercetarea clinică de cercetarea experimentală pe animale, fără de care nici un progres nu se poate realiza în patologie și nici în terapeutică. Akaaemhk flAHHEJIOnOJiy Bonpocbi HECnELțWOnHECKOR GAPMAKO^HHAMUKH Tom I OCHOBbl HECIIEIjnQnHECKOlî ©APMAKO^UHAMHKH PI HECnE^OHHECKOn TEPAnHH KopmuKO-dHdoKpuHHO-dcfi^eKmopHbiu MexaHusM u MexcmusM esauMHo cmuMyjiupywufâoca anmasoHusMa e Hwne^fiuuecKou ^apMaKoduHaMibKe u Hecne^ufiuuecKOu mepaniiu (KPATKOE COflEPÎKAHIIE) A. npuHipunw HecneyucfiuHecKou fiapManoduHaMUKu. RopmuKo-dHdoKpuHHO-dtf)£eKmop- muu MexanusM u Mexai-iie na jiio^hx, a Taitme 3KcnepnMeHTajibHLie liccjieAOBaHHfl, npoH3Be^eHHBie aBTopoM Me«c«y 1911—1931 ro^aMH, ho3bojihjih eMy cos/țaTt rnnoTesy, cooTBeTCTBeHHo KOTopoîî HeKOTopBie Jienap- cTBa jj;eiîcTByioT bjimh na ecTecTBeHHBie $aKTopti. Abtop nponepra 3Ty rnnoTesy nyTGM MHoroqncJieHHbix HccJiejțOBaHHii n b 1924 ro^y nan HOBoe HanpaBJieHHe $apMa- KO^nHaMHKe; 3Ty OTpacJiB oh npe/țJiaraeT HasBaTB Hecneiju^uuecKou cfiapMaKoduHa- MUKOU. OcHOBHBIMH npHHIțHHaMH HeCHei(H$HneCKOfi ^apMaKOflHHaMHKH HBJIHIOTCH CJie^yiomne flBa npHHițnna. 1. Mnorne JienapcTBa h $H3HHecKHe areHTBi oomaflaioT ftByMH «neiiCTBHHMH: nec- HeUH^HHeCKHM ^eîîCTBHeM, KOTOpOO OCymeCTBJIHCTCH riOCpeflCTBOM BJIHHHHH Ha ^eîîCTBHe eCTeCTBCHHBIX $aKTOpOB (XHMHHeCKHe Me^naTOpBI, H0HBI, BHTaMHHBI, rop- MOHBI, 0epMeHTBI W T. .) H KOTOpOO MOJKOT 6BITB OflHHaKOBO BOCBMa paSJIIiqHBTX jieKapcTB h $H3Hqeci-tHx areiiTOB, h co6cTBeiiHBiM, mjih cneițH^nnecKHM ^eîîCTBHeM, KOTopoe- Boo^nțe Gbiboot cBoâcTBeHHo KaJKflOMy jieKapcTBy. 2. JlenapcTBa, BBO/țHMBie b opraunsM, aeîîcTByioT na HepBHyio cHCTeMy, oh^o- KpuHHyio CHCTeMy n 3$$eKT0pHyio cncTeMy pa^OHnx opranoB. 3tii Tpn jțeiicTBHH naXO^HTCH B B3aHMH0ÎÎ • 3aBHCHM0CTH. HecMOTpn na GojiBinoe hhcjio nccJieflOBaHHfî, npoBeițeHHBix aBTopoM ii ero coTpy^HHKaMH b TeneHHe nocJiesHHx aecHTH JieT; oh cniiTaeT 3Ty KHnry BBeaeHHeM k yqeHHio o HecneițHtJnqecKoîî (j)apMaKOHHHaMHKe. B nepBOM BBinycKe aBTop o6i»- hchhct jihhib npHHițHHBi BToro hoboto HanpaBJieHHH $apMaKO«HHaMHKH h «aer necKOJibKO npHMepoB, KOTopBie pe3K)MHpyiOT npeflBiflymue H3flaHHH. B cJiejțyiomHx BBinycKax 6yayT ony^JiHKOBaHBi noapoSi-io Bce HccJieflOBaiiHH, npOBeaeHHBie aBTopoM n ero coTpyflHHKaMH na KaavțOM JienapcTBe b conpoBO?K^eHMn MHoronHCJieHHBix rpa$HHecKHX aaiiHBix. Abtop pasJînnaeT HopMaJitHyio HecnerțH$HiiecKyio $apMaKOtfMHaMMKy h naTO* jiorHHecKyio HecneițH^HHecKyio 0apMaKOflHHaMiiKy. IlepBaH nsynaeT jțeftcTBHe JienapcTB h $H3HHecKHx areHTOB na nopMajiBHBiîi opranH3M, BTopan — to hw fleâcTBHe na naTOJiorHHecKHîi opraHH3M. HecnewfiuuecKaa mepanun ocnoBBiBaeTCH na npHHițnnax 202 Bonpochi necneijiKjmqecKoli $apMaK3AMnaMMKH Hecnemi$MnecKOii $apMaK0jțnnaMMKK. Ona co,n;ep?KnT: aKTMBHpyiouțyio Tepannio, hjim aprOTepanmo, (JpenaTopHyio Tepanmo, mjiii $peHOTepanmo 11 CMemanHyio Tepanmo. ML II. RaBJiOB noKasaJi, hto oprann3M $ynKLțnoiiwpyeT nan eftmioe ițejioe h HaxoflHTca nap; Koopjțin-iHpyiomwM ^eftcTBiieM. nopți rojiOBHoro Moara, KOTopan cTaBKT ero b cbh3b c Bnenineft cpejțoiî. Abtop n3JiaraeT BnpaTije cboio Teopnio paBHOBecnn $yHKițHîi opraimsMa (060- cHOBaHiiyio TpeMH ochobi-ibimk sanonaMn, peryjinpyiomnMii paBHOBecne $yHKuțnâ opraiiH3Ma, h anaTOMO-$H3noJiornqecKOiî cxeMOfi MexannsMa peryjinițnn $yHKițnfî opraiiMSMa, ycTanoBJieHHBiMM aBTopoM b 1928 roay). PaBiiOBecne no^AepnmBaeTcn ^jiarojjjapn «ByM BsanMHo cTUMyjiHpyiomnMCH aHTaroHMCTHnecKMM cwJiaM (BsanMiio cTiiMyjinpyioiHHiîcH aHTaronnsM), H3 KOToptix ofliia npeoOjiaAaeT nap; apyroîî, hjik nocpeftCTBOM cxomero Mexami3Ma. ncoJieflOBaHUH no $ii3HOJiornn, naTOJiornn, $apMaKO,n;KiiaMHKe 11 TepaneBTnne cJie^yeT npeanpniinMaTB na ocnoBaumi btpix Tpex ochobhlix sanoi-iOB paBiiOBecnn n aiiaTOMO“$n3KOJiornqecKOit cxeMM. Bo Bcex BBinieyKa3aHHBix oOjiacTnx ny/Kno ri3yqaTB KopTMKO-aimoKpniiHo- 3$$eKTopiiBiii MexaHHSM, to ecTB B3anMHyio cbhsb i-iepBiiolî, an^OKpwiiHoft 11 3$$en- Topuoii cHCTeM n Mexai-msM BsanMHO cTnMyjmpyiomerocH aiiTaroiiii3Ma, KOTopBiii nojmepnmBaeT paBi-iOBecue (JjyiiKițnîi oprannsMa. 3th «Ba MexannsMa nyatno nsynaTb BMec're. B. PasjbuuHue npoyeccbi, npoucxoduu^ue e dcp^eKmopibou njiemne pafionezo opeana, 6 HepeHou u zHdoKpuHHou K/iemKe 1. HedocmamouHocmb cnoco6oe u 3 y h e h u n Il0JIB3yHCB MexaHPIHeCKHMII HBJieHHHMn CO CTOpOHBI MBimeHHOrO BOJIOKHa, M07KH0 oițeniiBaTB pesyjiBTaTBi jihiub no cTeneim yKoponeHnn min paccJiaOjieimn oprana. Ho 3tii flBa 3$$eKTa MoryT cooTBeTCTBOBaTB OojiBinoMy micJiy nporțeccoB (conpa- meiimo, paccJia6jieHnio, KOHTpaKType, napaJinny). Hynmo pasjninaTB 3th HBJiennn, wMen b BHfty ycJiOBnn, npn kotopbix onn nponcxo^HT. 2. H o p m a b h u e e ji e h u si a) 3(fi£eKmopHasi KJiemna (MbimeuHoe qojiokho) » Abtop oimcaji: napacKMnaTnno- MiiMeTimecKyio peaKTHBHOcTB no OTiioniennio k aițeTHJixojimiy, cnMnaTHKOMHMeTnne- cnyio peanTiiBHocTB no OTnoniennio k cnMnaTHHy, napacnMnaTPiKOMKMeTnnecKyio peaKTHBiiocTB no OTHOineHHio k nony K k peaKTUBiiocTB no OTnoinenHio k rncTa- Muny. Kam^Bia padoHiiiî oprai-i o6jia;qaeT «ByMH nojioJKnTeJiBHBiMn peaKTMBiiocTHMM n ^ByMH OTpnLțaTeJiBHBiMn. Abtop nasBiBaeT nHTeppeaKTiiBHBiM OTiioinermeM OTnonie- nne Me>K#y nojioJKHTeJiBHBiMH n OTpnuaTeJiBHBiMn peaKTMBnocTHMn. B a^eKTopuoft KJieTKe npoiicxoflHT cJie^yionțiie nopManBHBie HBJieHnn: HBJienne BosOyjK^eimn, bbjbbi- Baioiițee coKpamenne, n HBJieHne Topivio^Kennn, BBiSBiBaiomee paccaiaOneune. 06a dth HBJieHMH aKTBBHBi: bosOyn^eHMe HBJineTcn pesyjibTaTOM OTBeTHOiî peanițun nojionw- TeJiBiioîi peaKTHBHocTH na aencTBne Bos^ym^aionțero ^anTopa, a TopMomenne HBJineTcn pe3yjiBTaT0M OTBeTHOîî peaKițnn OTpnițaTeJiBHOM: peaKTHBHOCTH na jțeiicTBiie topmo- 3Hiu;ero $anTopa. 6) Hepei-ia.% u xpowafiifiuHoeasi n/iemnu. Otk kjiotkh oOna^aiOT noJioJKHTeJibnoîi peaKTKBiiocTBio, KOTopan OTBe^aeT na HBJienne BOsOyjK^eHnn. KpaTKoe cOflep^aHne 203 3 . n a m o Jb os u u e c k u e j 8 ire h u n a) 3 $ $ e k t o p h o e b o ji o k ii o a) IIamojiosuuecKue sbGJieHun nepeou cmenenu, GbiabisaeMbie HecwepzemuHecKUM deucmeueM jbenapcme u fiusuoJiosuuecKux azeumoe. TaKiiMH hbjihiotch: $eiiOMen cppeuai^uu BO30y>KRennH, BbisbiBaiomnH paccJia6- jienne, $eH0Men c^peuai^uu TopMomemiH, BbiSbiBaiomiiîi coKpamenne, n $enoMeH aKTHBiisauțHM, KOTopbiiî Bcer^a /iBOteoii c npeoOjiaaairneM. 3rn HBJieHHH npoTenaioT Booduțe b ojțnoM HanpaBJiennn. HBJieniiH $penaițnH npenHTCTByiOT AencTBnio ojțHoro K3 aHTaroHHCTHqecKKx (JianTopoB, ocTaBJiHH HeTponyTbiM aeiicTBne apyroro. HBJieunH aKTHBHsaunn OjiaronpiiHTCTByiOT ^eftcTBHio oOonx aHTaroHMCTnnecKnx ^aivropoB, ho Bcerjța b 6 o ji bine fi Mepe o^iioMy na hiix. Ohh BN3biBaiOT HapymeHne paBiiOBecna aHTaroHH3Ma. Ohh ObiBaioT Bcer^a odpaTUMM, npoxoițHT OncTpo n ne conpoBon^aiOTCH HHitor^a napaflOKcaJibHbiMH hjih ypaBHiiTenbHbiMn HBJieunHMn. 3rn HBJieHHH, iWTopbie aBTopy y^ajiocb BbiBBaTb JienapcTBaMii hjih $M3nnecKHMH arenTaMH, iiaOjno^aioTCH Tam b iiaTOJioriiH. HanpnMep: $penaițnH no OTiioineunio k aueTMJixojimiy b Tenerme Jinxopa/ioniibix coctohhhh» P) namojiozunecKue nejienua emopou cmenenu, GbisbieaeMbie cneyufiuuecKUM deucmGueM jieKapcme. cnx nop aBTopy y^ajioci» naiiTH jimiub HBJieune HCTonțeiiHA (npHMoe napa- jmqHoe HCTonțeHHe, sanpeaejibnoe iiCTomeHiie npn cBejțeHHH h sanpefleJibHoe hcto- meiine. npH napajime). Ilojinan apeaKTHBHocTb kjigtkh no OTHOineHmo k ecTecTBen- HbiM BOsOyjKflaiomKM n TopMOsnmiiM $aKTopaM ii no OTnoineunio k nocTopoHHHM uențecTBaM, HanpnMep BaCl2, 3T0My coctohhhio npe^mecTByioT pasjînnHbie HBJieHim: HBJieiiHH ypaBiieHMH, napajțOKcajibHoe HBJieHne cTenenn, napajțOKcajibiioe HBJieHne iianpaBJiei-inH 3$$eKTa, napa«OKcaJibHoe cnuepreTHHecKoe HBJieHne HanpaBJieunâ a$$eKTa. Bce 3tm HBJieHHH othochtch k rpynne HBJieHHft, oiiMcanHHX BseAeHCKHM Ha Hepse. Ohh BCTpenaiOTCH b naTOJiornn. Abtop oO'bncHHeT Koneiț acTMaTnnecKoro h aniiJienTPinecKOro npncTyna n t. a. HBJieriHeM sanpe^ejibHoro HCTomemiH pe$JieKTOp- hoîî Ayrn, npoBOflHineîi pe$JieKTopHbiîi noponnuii npyr (onncanHuii aBTopoM), a Tanme a^eKTopiibix ejiotok. Oh ofrbHCHneT noneiț npncTyna nepeMeHUiomeftCH xpOMOTbi sanpe^ejibHbiM HCTonțeHHeM pecpJieKTopuoii nyrn, npoBOftHiițeiî pe$JieKTop- Hbiii nopoHHbiiî npyr c KOiiTpaKTypoiî MbînmH. B naTOJiornn riponcxoflHT. BepoHTHO, HBJieiiiiH Tnna BneflencHoro. y) namoji.o8uuecKue sbGJieHun mpembeu cmeneHu. IIOJIIiaH H HeoOpaTKMaH apeaKTHBHOCTb KJieTKH. CMepTb KJieTKH, 6) H e ii p o h. HBJieHne aKTHBUsaniiH no OTHomeHnio k aițeTHJixoJinny, Bbisbi- BaeMoe «nrnTaJiiicoM, ctpiixhhhom, KapfliiasojiOM; HBJieune ^penaițiiH no omomeHnio k aițeTnJixojinny, Bbi3bisaeMoe cnoTBopHbiMn, HBJieime 3anpeu;eJibHoro iicromeHHH, nocJieflOBaTeJibHoe npesMepuoMy BOsOyn^eHHio, BbiBBaHiiOMy HanpnMep Kapana- 30JI0M . b) XpoMa$$KHOBaa k ji e t k a. Tanne hw peaKițnn nan na neâ- pone. ABTopy y^aJiocb nojiynnTb napanoncajibiibie n ypaBHHTeJibHbie HBJieHiiH. 204 Bonpoci»! HecnuiKpMHecKOH (J>apMaKojțHnaMHKH B. CxeMa aHumoMo-^usuojiosuuecKoso MexanusMa pesyji^uu (fiyn^uu opsaHU3Ma. Teopun paenoeecusi cfiyHKițuu opsaHU3Ma 1. OyHKHHM opraHHBMa ypaBHOBeniHBaiOTCH âjiarojțapn $ByM MexainiSMaM: MexamisM BBariMHO cTWMyjiHpyioirțerocH aiiTaroHHBMa h KopTHKO-simoKpHHHo-a^eK- TOpUMft MexaHUBM (ițWpiîyJTHpHBTH aM(J)OTpOIIIIMM) . O6a MexaHHBMa BSaHMHO 33BHCHMBI , KOpTHKO-BH^OKpHHHO -a^eKTOpiIMÎÎ M6XaHH3M KOOpflHHHpyeT M6XaiIH3M B3aHMH0 cTHMyjinpyioinerocH aHTaroi-iH3Ma, a nocJie^HHîi noanepHîuBaeT tohvc koptiiko-3H,n;o- kpmhho-a$$eKTopHoro MexaHMSMa. AHTaroHncTwnecKniî BaaHMHO CTHMyjinpyiomHHCH aHTaron3HM no^HHHHeTcn. CJie^yiomnM TpeM ochobhbim BanonaM, KOToptie peryjinpyioT $yiiKițHH opraHH3Ma: 3aK0H aM$0MexaHK3Ma (aM#0MHMeTH3M, aM$OTponn3M, aM$o$penanHH, aiiTaronn- cTHHecKaH B3aHMH0CTB MeH^y ohhokphhhbimh HWJiesaMii), saKOH npeo6jia,n;aHHK (npaBHJio MaJiBix n 6onbnmx pț03 n npaBHJio HiiTeppeaKTHBHOro OTHonienHH) h 3aKon HnpKyjinpHoro MexaiiH3Ma. Kopthko-aHjțoKpHHHO-scjKlieKTopi-iBiîi MexannaM no^HKHHeTCH npaBiuiy BsaHMHon 3aBwcwM0CTH 3thx Tpex chctcm , npaBiiJiy npeo6KHJi ;țBe KJiaccn#HKamin choco6hbtx coKpaiițaTbCH pa6onwx opranoB. Ilepean KJiaccu$uKayua a) OpraHbi, BO36y?K3;aeMBie aițeTHJixojiHHOM h topmobhmbio cwMnaTHHOM, Haiipw- Mep MBiiuenHan tkbhb 6ponxoB, numeBapiiTeJiBHoro TpaKTa, HxOJihhbix nyTeii, Benen- hbix cocy^OB h npoHSBOJiBHaa MycKyaiaTypa. 6) OpraHBi, BOBdyjKzțaeMBie cHMnaTHiioM h topmo3Hmi>w aițeTWJixojiHHOM: cep- aennaH MBimița, cocynBi o6mero KpoBOo6pameHM. e) OpraHBi, BO36y?K/[țaeMHe aițeTHJixojiHHOM h cHMnaTMHOM, nanpnMep: Miira- TeJiBHan nepenoHKa koihkh h rJia^Kiie MBimenuBie BOJiOKHa ceJieseHKH. Bmopan KjiaccutfuKayusi a) OpraHBi, BO36y?K,u;aeMBie napacwMnaTHnecKHM nepBOM m topmoshmbic cHMna- THnecKHM nepBOM, HanpHMep: rJia^Kan MycnyjiaTypa dponxoB, nuiaeBapnTeJiBHoro TpaKTa (sa HCKJiioneHHeM npojțoJiBHoro BOJiOKHa kohchhoîî no^BS^omiioii khihkw MopcKoîi cbhhkh), mohcbbix nyTeîî, jkojihhbix nyTeîi, Bene^HHx cocy^OB, 6epeMeHnaH MaTKa MopcKoîi cbhhkh h np0H3B0JiBHaH MycnyjiaTypa. 6) OpraiiBi, BO36ym^aeMBie cHMnaTHnecKHM nepBOM h topmobhmbio napacHMna- TnnecKHM nepBOM: cep^ennaH MBimița h cocv^bi oânțero KpoBOo6pameiiHH. e) OpraHBi, BO36y7K,nțaeMBie b to ®e BpeMH cHMnaTHHecKHM nepBOM h napacHM- naTHnecKHM nepBOM, HanpHMep npo^ojiBiioe bojiokho KonenHOîi ho^bs^ohihoîî khhikh MOpCKOH CBHHKH, CeMCHHBie ny3BipBKH, ^eBCTBeHHan MaTKa MOPCKOÎI CBHHKH H KpOJIB- hhxh , MycnyjiaTypa BopoTiioîi BeHBi. s) OpraHBi, B036y?K^aeMBie HCKjiioHHTeJiBHO cHMnaTHnecKHM OT^eJiOM, HanpHMep, MHraTejiBHan nepenonna koihkh h rjia^Kan MycKyjiaTypa ceJieaeHKH. KpaTKoe coftepwaHne 205 K oToii KJiaccPKpnKarțnn othochtch jihiub MbimeHHbie opranti. 3k30KPmhhm. >KeJie3H BO36y>K3aiOTCH cHMnaTnnecKnM nepBOM h napacHMnaTnqecKHM HepBOM (nojiye naioTcn KanecTBenHO pasjiHHHbie BbmejieHM). PjiaBHblMH eCTeCTBeHHbIMH CTHMyjIHTOpaMH 9HflOKpMHHMX HWJie3 H HeftpOHOB HBJIHIOTCH aițeTPIJIXOJIIIH H IIOH K. Abtop omicbiBaeT necKOJibKO peaKTHBHOcTeii ^JIH Mbimenitoro paOonero opraiia : a) napacMMnaTiiKOMiiMeTHqecKyio .peaKTHBHOCTb no OTHomeHPiio k aițeTHJixojiniiy; 6) cMMnaTHKOMiiMeTnqecKyio peaKTHBHOCTb no OTnomemno k cHMnaTimy; e) napa- cnMnaTHKOMHMeTnnecKyK) peaKTHBHOCTb no OTHomennio k Hony K h z) cuMnaTinw- MWMeTnnecKyio peaKTKBHOCTb no OTHonieHHio k iiohv Ca; Oh onwcbiBaeT TaK?Ke OT^eJibHyio peaKTKBHOCTb no OTnomeiinio k rucTaMUHy. rOpMOHM II BHTaMHHbl HO^epaUIBaiOT peaKTHBHOCTb pafiOHHX OpraiIOB II HepBHOÎt TKBHH. CiiocoOhoctl neJioro opranpiBMa pearnpoBaTb na pasjniHHbie $aKTopbi nasbi- BaeTCH oOnțeft peaKTHBiiocTbio. B iiopMe Bce Tpn cncTeMbi (nepBHaa, 3H^0KpniiHaH k o$$eKTopnaH) pearnpyioT na jțeiîcTBHe ecTecTBeHiibix n BiiemHHx $anTopoB. IlaTO- reiiHbie $aKTopbi npnBO/țHT b fleficTBiie peaKTHBHOCTb ițejioro opraHH3Ma. fleâcTBne jienapcTB h $H3HnecKHx areiiTOB cJie^yeT TOMy tko npaBiiJiy. r. A^mazonusM u cm-LepeusM g ceeme meopuu ffaHuwonoay paeHoeecua ffiyw^uu opzaHUSMa BTMMOJioriwecKHîî h oOmenpHHHTbiîî cmhcji TepMuna ciiHeprHSM 03HanaeT ^eiî- ctbhc AByx (paKTopoB b tom ?K6 HanpaBJieHHii, a aHTaroiiH3M — fleiicTBiie gByx $aKTO- poB b npoTMBonojiOîKHOM iianpaBJieiiHH. BbimeyKa3aHiibie Tpn ochobiibik sanona, peryjinpyioiHHX tpynKHHH opranusMa, ycTaHOBJieiiHbie flaHneJionony b 1928 ro^y, m HBJieHHH aM0OMHM6TH3Ma, aM$o$peHaniiii ii aM(J)OTponii3Ma, onucaHiibie hm pi naxoflamnecH b ocnoBe TeopriH paBHOBeciiH (jiyHKițnîî opraiiHSMa, noKasbiBaiOT, hto b opraHK3Me. iiy?KH0 nonHMaTb airraroHHSM He b oOnțenpnHHTOM, a cobcgm hhom cMbicJie. Abtopbi, iiccJieflOBaHHH kotopmx npeftniecTBOBaJin HccJie^OBariHHM 3aHHe‘ nonojiy, paccMaTpnBaioT ai-iTaroiiHSM Men^y (JyiiKLțpieiî cHMnaTHnecKoro OTfleuia h HapacaMnaTHHecKOro OTj^eaa b aTPiojiornnecKOM cmbicjic, to ecTb b cmbicjig OopbObi ;U3yx chji, KOTopbie ctpgmhtch ynHHTO>Kprrb jțpyr Ățpyra. 3to hhctbih, pijih nacTOHiniiM aiiTar0HH3M. ^anpiejionojiy yTBeprK^aeT, hto b jjjeiîcTBPiH cPiMnaTiinecHoro OTjțeJia pi napacKMiiaTHHecKoro OT/țeJia ne cyirțecTByeT nacTOniițero, hjih nucToro aHTaroiiH3Maț II HTO OH OlIPIcaJI B3aHMH0 CTPIMyjIHpyiOimiîîCH aHTarOHII3M. flo piccJie^oBanpiîî flaHneJionojiy cnpiTanocb, hto $yHKițnii cuMnaTHnecKOro OT^ejia h napacHMnaTimecKoro OT^eJia hbjihiotch neBaBHCHMbiMii o^na ot .npyroii. IlanpHMep, Mbimenrioe bojiokho cocy.ua: cHMnaTKne^KHPÎ neps yKopaniiBaeT sto bojiokho , a napacHMnaTHnecKHft nepB y^jninneT; cJie^OBaTeJiM-io penb n^eT 06 HBJieHnpi nacTOfințero aHTaromisMa, o 6opb6e ftByx chji, ^eîicTByioiUPix b npoTPiBonojio>KHOM HanpaBJiei-iHii h cTpeMHiițHxcH yHHHTOWHTb apyr jțpyra. Jțanuejionojiy jțOKasaJi b 1940 rorT;y HaJiHnne HBJieunH BsaHMHoil cTUMyjiflițHH cHMnaTHnecKOft n napacHMiiaTPinecKOti $yHKițHft. CriMnaTiin Bbi3biBaeT ocBoOoH^eHiie aițeTHJixojiHna, a arțeTHâixojiHH— cHMiiaTHHa. CjieftOBaTeaibHo BO30yJKji;aioin;aH ciiJia BM3biBaeT TopMO3Hin;yio cpuiy (KOTOpan orpannqpiBaeT HBJieHiie Bosâyn^eHHH), a Top- MOSHiuan ciula BbisbiBaeT BOsOywaiomyio ciuiy (KOTopan orpaHiiHHBaeT HBJienne TOpMOHWHHH) . 206 Bonpocbi Hecneu;n$nHecKOîî $apMaKOjțnaaMWKW Ilpn BsauMHo cTHMyjnipyiomeMca aaTaroansMe napa^y c OopbOoă «Byx npoTW- BonojiOrKHMx cmji cynțecTByeT HBjieune BsanMaocTn, npnaeM Kan^aa hb chji Bbi3BiBaeT aBTaroancTnnecKyio cnjiy n orpannnKBaeT tbeitm oOpasoM naTeacnBaocTb cBoero fteMc.TBHa. HaCToamw aiiTaroaimi cojțepaniT tojibko noaaTiie conepanaecTBa, b to BpeMa KaK BsaiiMHO CTWMyjiapyioLniinca aaTaroansM co^epamT a noaaTne BsanMaocTn. Ilpn BaanMHO cTWMyjinpyiomeMca aaTaroansMe 6opt6a £Byx chji ypaBHOBenieaa B3anMH0îi aKTHBiisaițneîî 3Thx 3Byx cuji. BsaiiMno cTPiMyjiapyiomnftca anTaronnsM eCTt aaTaroHK3M c npeoOJiaaaaneM, BecbMa paajinaaroiiwîca ot aacToamero aHTaro- HH3Ma. HacToanțaii anrraroan3M BM3biBaeT napynieane paBHOBecna, b to BpeMa KaK BaaaMHO CTHMyjinpyiowiMca aiiTaroansM cos^aeT paBHOBecae. HacToamnâ aHTaro- i-insM* ae MomeT aaKorfla npeBpaTHTbca b cnaeprnsM, b to BpeMa KaK B3aiiMHO cTWMy- jiapyioBj;nMca aaTaroansM npeBpanjaeTca b cnaeprnsM. B opraansMe ne cywcTByeT iiHKor^a aacToamero anTaroHH3Ma: Bce aBJieana aHTaroansMa ObiBaiOT B3anMao CTKMyjiHpyiomwMHca. BsaiiMno cTnMyjinpyionjniîca. aiiTaroaiisM aBHor^a ae npeBpa? maeTca b oprannsMe b BacToamnii aaTaroaasM. Abtop npaBo^iiT Maoroancnenabie «OKasaTeJiBCTBa b no^TBep^Kaeane CBoerw noaMMaana B3anMao CTHMyanpyioLaeroca aeTaroan3Ma. Oa ii3JiarâeT MexaanaM aM$o- MHMeTMBMa, aM$o$peaanHH, aM$OTponH3Ma, aaTaronncTMaecKon BaaaMaocTK aa^o- KpnaaBix /KeJiea, aBJieaaa, onacaaaBie aBTopoM, kotopbix aeJibsa oO'BacaaTb apa no m om a nacToamero aiiTarounsMa.. HanpoTKB, nx oG'Bacnenne aBJiaeTca bo3mohKHBaiOT 3TOro Ha3BaHHH. O^nano aBTop yKaBMsaeT, hto octb JienapcTBa, cHHTaeMBie ^HrHTaJincoBBiMH, neîîcTBHe koto- pBix oh eme ho nccJie^oBaJi, h hto, BepoHTiio, Miiorne 113 3thx JienapcTB MoryT otho- chtbch k rpynne flHrHTajincoBBix. Abtop npejțJiaraeT cJie^yiomee onpe^ejieHiie ^wrMTaJiMcoBBix JienapcTB. ftuzumaaucoBbiMU .zeKapcmsaMU MBjiaiomcșb eeiqecmBa, Komopue b mepaneemu- uecKou do3e o6jiadaiom cBoucmeoM odpasoBbioamb c npomonjiasMou ecex KJiemoK (pa6o~ hux opsaHoe, HeupoibOB, dibdonpuHHbix njbemoft) npoHHoe coeduneHue (oduaKo o6pamu- Moe npu mepâneBinuuectvUX dosax), najbeHue, nomopoe (npu mep aneBmuuecKux dosax) cnoco6cmeyem na iMemKe deucmouio bcbx ecmecmBeHHbix cfiaKmopos, b ocb6eHHocmu eosâyMcdaxntyux, 3a ucKMOueHueM dMâpuonajibHou cucmeMbi cepdya, ede ohu 6oJiee cnoco6cmByiom deucmBUio mopMossbzaux (fianmopoB, â.aasodap^ nomopoMy Ha cepdye smu jieKapcmBd (b mepaneBmwiecKux dosax) uMeiom ompuuamejbbHoe xpoHo-dpoMo- mponHoe u no^ootcume^bHoe 6amMo-moHo-UHomponH>oe deucmsibe; smo HBjieHHe manone cnoco6cm8yem deucinsuio Bosdy^cdaioiL^ux (fiaKmopoB ua oHdowpuHHyio u HepeHyio KJbemny. 3mo onpedejbeuue dauo d^a mepaneBmuuecnux dos. Maabie dosbi (humcb mepa- neamuuecKux) dusumajbucoBUX „zenapcine oKasbbBaiom npomueonojioo^Hoe deucmeue. ToKcuuecKue dosbi Bbisbieaiom ueodpamuMbbe dficfieKinbb (cnei^ucfiuuecKoe deucmsue)} npennmcmByioiuue eoodu^e aiodoMy deucmBUio ecmecmeewbbix cfiaitmopoB. AKTHBiipyioiujHe 3$(})eKTBi ^HrnTaJiiicOBbîx JieKapcTB na 3$$eKTopnoii KJieTKe paOonero oprana hbjihiotch pesyjiBTaTOM vneJinneHiiH nan nojiOTKHTeJiBiioii, Tan h OTpnuaTCJibHOâ: peaKTHBiiocTii o npeo^Jia^auweM nepBOîi, 3a ncRJiionenHeM omOpho- HaJiBHOîî chctombi cep^ița, r;țe npeofcia^aeT OTpHLțaTejiBHaH peaKTHBiiocTB; b to jko bpomh ohm oOHaanbi HHaKTiiBHpyiomeMy aeiicTBHio /țnrHTaJiHcoBBix JienapcTB no otho- meHHio k xoJiHH3CTepa3e ii a^peHa^HHOKiicJiHioiițHM $akTopaM. Ha iiepBiioM h oh^okphh- hoh KJieTKe aKTHBiipyiomne acj^eKTLi nwrirrajiHcOBBix jienapcTB oOycJWBJieHBi yseJiH- qeHiieM peaKTWBHOCTii 3Tiix KJieTOK no OTiiomeiiHio k hx ecTecTBemiBiM cTHMyjiHTO- paM (aneTHJixojiMii, K ii t. jț.) m HiiaKTHBnpyiomHM aeîicTBHeM na xojiiiH3CTepa3y. Abtop flaeT pn/ț noTpeOnocTeîi b cbhbh c necneițH$HqecKHM ^eiicTBiieM «nrii- TaJiHc.OBBix jionapcTB (cm., npe^bi^ymne iiB^anHH h pyMBiHCKHîi ‘ TencT nacTomițero Tpy^a). Oh ^0Ka3biBaeT noaeMy HeJiB3H cniiTaTb snrHTajiHcoBBiMH jienapcTBaMn: ropmțBeT, MaîicKHii jian^birn, nepimjioițHH, MeTHJiOBBift $nojieTOBBiii, KpHCTaJiJiHHecKHîi ({nioJieTOBBifi, BepaTpHH u cojih Caprin. 3th JieKapcTBa ne cooTBeTCTByiOT onpern;eJieHHio aBTopa. 2. SsepuH. HccJie^OBaunH aBTopa, naaaTBie b 1921 ro^y h pasBHTBie b iiocjig^- HHe roa;Bi, ii0Ka3BiBai0T, hto aghctbiic asepnua KOMnJieKCHO. Hecnei^ucfiuuecnoe deucmeue'. a) ssepiiH cnocoCcTByeT .neîîcTBHio aijțeTHJixoJiHiia, noBuman napacHMnaTHKOMHMeTunecKyio peaKTHBiiocTB kjictkh no OTiionieHHio k KpaTKoe coRepwaHHe 209 aLțeTMJixojiKHy ii HHaKTHBnpya xojiwHBCTepasy; 6) oh cnocoOcTByeT jțeîtCTBnio ciiMna- THlia, nOBMinaH CnMnaTnKOMKMeTKHeCKyiO peaKTHBHOCTb KJieTKH H HHaKTHBHpyH ajțpeHaJiHHOKHCJiHBDțne $aKTopbi; oh cnoco6cTByeT TaKH 2339 R-P, 3277 R-P, aHmucmm. Ilapa- cHMnaTHKO$peHaTopnoe zțeiicTBHe no OTi-ioineHiw k aițeTHJixojmHy h nony K n rKCTaMHiio^penaTopHoe jțeîicTBne. Ilpn noMomn aHTHCTKi-ia aBTopy y^ajiocb nojiynnTb. jțaace npn BecbMa 6oJibinnx jțosax, ncKjiioqHTejibHO rHCTaMHHO$penaTopHoe jțeîicTBne, a cBepx oTiix #03 rHCTaMHHO^peHaTopuoe jțefâcTBne h napacnMnaTHKO^penaTopHoe jțeftCTBife no oTHonieHHio k aițemJixoJiwHy n nony K. 11. Konm, mymoKaim, naHmonauH u Hosonaun. IIapacHMnaTnKO$peHaTopHoe 3;eftcTBHe no OTHonieHHio k aueTHJixojuaHy ii nony K n rncTaMUHO(J)peHaTopHoe ^eiicTBHe. 14 - c. 290. 210 Bonpocw Hacneun^nnecKOîî $apMaKoannaMHKM 12. $-uohoh u yumpaji. CiiJibHoe mcTaMHHO(J)peHaTopHoe jțeîîcTBHe, 6oJiee cjiaâoe napacHMnaTHKO(J)peHaTopHoe ^eîîcTBHe no OTUonienuio k aneTMJixoJinHy w eme 6ojiee cna6oe napacwMnaTKKO$peHaTopHoe /țeîîcTBHe no OTiiomeHHio k nony K. 13. runepmoHuuecKue pacmeopbi Na CI u riapaciiMnaTKKO(J)peHaTOpHoe ^eîicTBKe no OTnomennio k a^TMJixoJinny, Menee iiHTencnBHoe no OTHOinenmo k nony K n mcTaMHHy. 14. JIiomuhcm. napacKMnaTHKO^penaTopHoe jțeiîcTBHe no oTuomeHKio k ane- TMXOJinny ne npennTCTByeT rțeîiCTBnio rncTaMnua. 15. Amponun. Abtop ^OKasaJi, hto na Bcex pa6onnx opranax oto BențecTBO onasbiBaeT napacMMnaTiiKO$penaTopHoe «encTBne, npennTCTByn TaniiM o$pa3OM ^eîicTBnio aițeTHJixoJinna, n b to me BpeMH nnaKTMBiipyiomee ftencTBiie no OTnomeunio xoJiMnacTepase, cnocodcTByn nocJie^HHM ^encTBmo aițeTraxornii-ia (aHTnaițeTiui- xoJiKHOJiHTnnecKoe flencTBiie). MaJibie ^O3bi cnocoGcTByioT îțeiicTBnio ai^eTHJixojiHna (noTOMy hto BTOpoe ^eiîcTBne npeo6jia;i;aeT na^ nepBbiM); Gojibinne jțosbi npenHTCTByioT fleîicTBnio aițeTHjixojinna (noTOMy hto nepnoe sencTBne npeoâjiajțaeT najț btophm). Abtop ^OKasaJi, hto na BereTaTWBHOH Mbimițe aTponnn ne OKasbiBaeT HHKaKorc jțeiiCTBHH no OTnomeunio k nony K, b to BpeMH nan na nponsBOJibiioft Mbin^ițe oh 6jia- ronpuHTCTByeT aeiicTBHio nocjiefliiero. 16. CHomeopnue. JIioMMHaji npennTCTByeT neîîcTBnio ecTecTBeHHbix $aKTOpoB na Hetipoii 11 aimoKpnHuyio KJieTKy. Oh npennTCTByeT aeficTBHio aițeTHJixojiHHa na paâoneM oprane (ho^b3,0,0miioîî KnniKe, MaTKe). Cbomm cneițM^KHecKHM seficTBneM jnoMHiiaji BbiBbiBaeT napaJinn oprana, h nocJieflunîî cTanoBiiTcn iienyBCTBKTeJibHMM k aeâcTBHio jiiodoro ecTecTBeiinoro pas^paHuiTeJin (abțeTHjixoJiHn, K, rncTaMHn) n «ame nocToponnero pau^pamuTeJin (BaGl2). JIioMuiian nomuKaeT peaKTKBHOCTb xpo- Ma$$KHOBOiî KJICTKM HO OTHOnieHHIO K aițeTHJIXOJIiniy. XjiopaJi cboiim i-iecnenn$HKHbie omHRaeMbiM, noTOMy hto âRpenaJinn Bbi3biBaeT ocBo6o?KReHHe aițeTHJixoJinna. RpiiMeiiHeMbin no MeTORy bkthb- noro h naccHBHoro aiiTaroHHSMa (aRpenaJinn nocJie aTponnna, KOTopHft npennT- KpaTKoe co^epHUHMe 213 CTByeT fteîicTBino a^TKjixoJimia), a^penajimi ne npeffCTaBJineT 3Toro iiesocîaiKa n MOîKeT RaTb oneHb xopomne pesyjibTaTM. 2. JleueHue acmMu u dpysux napa^ujianmuuecKux sabojieeanuu 1. Memod anmuGHoeo anmaeoHuaMa. AapenaJinn BtisbiBaeT ocBoâoH^eiiwe aițc- THJixojinua n otkm caMbiM mohîgt yxy^wnTb napa^HJiaKTnnecKMîî iuok (acTMa n t. ^.). 2. Memod naccuGHoeo awnaeoHU3Ma (cfipeHornepanusi). CorJiaciio KOHuenițnw JțanneJionojiy, napa^wjiaKTn^ecKwîi iuok hbjihctch pesyjibTaTOM ocEoGora^eHiiH aițeTHJixoJiHiia: ocBoGoHVțeniic rncTaMuna— BTopnqnoe HBJienne. Aiponnn, rnocițna- mhh, cKonojiaMwn (napacMMnaTHKO$penaTopnoe ^eilcTBiie no OTnomein-iio k aițeTiui- xojiniiy) npenynpe>K^aiOT iuok. C TepaneBTnqecKOii tohkii spennn npeunonTUTeJibHO npHMeHHTb BemecTBa, npenHTCTByiouțiie b to hw BpeMH ^eiiCTBino aneTHJixojiMHa, nona K m rKCTaMin-ia (2339 R-P, 3277 R-P, nupaMn^oiia, Teo^MJînna, KO$enna n t. #.) m npncoenHHHeT k otwm jienapciBaM aTponnn (rnocițnaMnH hjiii cKonojiaMKH). 3. Memod anmuGHoeo u naccuoiboeo aumasonusMa (%aHueaonoJi/y): a^penaJinn nocJie aiponnua, rnocițwaMHHa hjiii cKonojiaMnna. 4. Memod deceHcuSujiusayuu (Bespedna). 3tot Me^o^ moxkgt BH3BaTb onaciiriH (fta?Ke CMepTeJiBi-ibni) napa({)HJiaKTriHecKHii iuok. 5. Memod Hecneuu^)uuecK6u dexojtuHusaiyuu (ffauuejionojiy). IIpuMeneHne HecneițH$iiqecKoro aHTiirena, KOTopbiîi Gjiaro^apă cBoeMy ai^eTnjixojinHaprwqecKOMy tfeâcTBHio MejpienHo KCTonțaeT aițeTPUixoJinHOBbiă KOMnJieKc n AexoniiHiisnpyeT TKaHH. IIiîpeTOTepanHH nomiHcaeT co«ep?KaHKe aițeTHJixoJinHOBoro KOMnJioKca b Titaiinx n mx napacKMnaTHKOMHMeTnqecKyio peaKTiiBHOCTb no OTnonienuio k aițeTnJixojimiy. 3. npedynpedumejibHoe Jieuenue nepewwoeb moKa Abtop jțOKasbiBaeT, hto nepBiinHbin iuok HBJineTCH pesyjibTaTOM aițeTKJixojinn- aprnnecKoro neîicTBnH nocToponnero deJina (iianpuMep TepaneBTiinecKOii clibopotkm), BBejțenHOro' BHyTpiiBenno b Gojilihom KOJinnecTBe. Ero mojkho npeaynpeflWTb, npn- MenHH aTponnn, ko$6KH n t. KOTopue npenHTCTByioT fleiîcTBMio arțeTnjixojinna. 4. JleneHue xponuuecKou cepdeuHou HedocmamouHocmu Abtop iwiaraeT CBoe noHnManrie MexannsMa. npoiicxoa^eniiH xpoimnecKoîi cepițenHoiî HeflOCTaTOHHOCTii— âojibinoe hhcjio noponnbix Kpyros (cm. npeflbiaymne nBflaHMH o HecneqiicIniHecKOM «eîîcTBnH anrnTaJincOBbix jienapcTB). Oii ormcbiBaeT pasjmnHMe Biiabi .jțeiîcTBHH flnniTaJincOBbix JienapcTB iipn xponnHecKOîi cep^eHtioii HeAOCTaTOHHOCTII . 1. rapMowuwecKoe deucmeue. rapMonimecKoe OTHonienne MeJKRy OTpuițaTeJibEbiM xpono-flpoMOTpoiiHbiM flencTBneM, KOTopoe y^jnmneT flwacTOJiy n oGjierqaeT kdobo- cna6?KeHne cepuemioii Mbiinițti, n nojio?KHTeJibHbiM CaTMO-TOHO-miOTponHbiM flencTBneM, KOTopoe ycminBaeT pnTM. flnrnTajincoBbie JienapcTBa odJiajțaiOT npnMbiM nonoauiTeJib- HHM GaTMO-TOHOTpomiMM JțeîîCTBHeM n KOCBeHHLIM OTpnițaTeJIbHMM daTMOTpOnHBIM ițeiicTBneM. nocnejuiee HBJineTCH pesyjibTaTOM yBeJinneHHH coKpaTMTeJibHocTK MiioKapfla n BaMe^JiemiH pimia, KOTOpbie y^yninaioT nejțocTaTOHHocTb KpoBOciiaâjKeunH MwoKapjța. Ilpn rapMonnqecKOM «eiicTBnn TțnniTaJincoBbix jienapcTB BTopoe jțeiicTBiie npeofrnaflaeT na a iiepBHM. 2. npomuGonojioviCHoe deucmGue (onucaHHoe $aHuejtonoJiy e 1922 eody). B HeKOTopux cJiynanx cepaenHoâ iie^ocTaTonnocTii TH?KeJioîi $opMM, Korfla pasApanțn- 214 BonpocM iiecneuH$HqecKoii $apMaKoaHiiaMHKH TeJibiiocTb MHonapna cjihihkom yBeJinqeHa, npnMoe nojioJKHTeJibuoe 6aTMO-TOHOTpon- Hoe AeiiCTBHe npeoOjiaaaeT nan KOCBeHiibiM OTpnițaTeJibHbiM OaTMOTponHbiM neîîcTBHeM. B peayjibTaTe noJiyqaeTCH npeyBeJinqeHHe TaxnapHTMHH, yBeJiHqeiiHe neAOCTaTOHHOCTH KpoBOCHaGmeHMH cepaeHHoiî Mbînmbi h yxyameHne acncTOJiHH. 3. Pas^eduneHnoe deucmeue. Cjihihkom Gojibiuoe yanuneHiie jțnacTOJiM HteJiy^on- kob npn OTcyTCTBHH nocTaTonnoro cHCTOJinqecKoro jțettcTBHH Bbi3biBaeT yxyftineiiHe pacninpeHMH cep^ița. 4. AmpuoBeHmpuKyjtnpHan 6jioKada. Abtop nsyqaeT jieneHne ftnrHTaJiHcoBbiMH ,-ieKapcTBaMii npn nojuioiî hjih Henojnioft aTpHOBeiiTpHKyjiHpHOfâ Ojioheac. OcHOBbiBancb TaițHW na HecneițH^HMecKoâ $apMaKOftHHaMHKe, asTop jțoKasbiBaeT, HTO M07KH0 HCHpaBHTb 3$$eKTHBHOCTb JțHrHTaJIHCOBblX JieKapCTB, npHCOeflHHHH K hhm apyrne aKTHBHpyiomne h $peHaTopHbie. JienapcTBa. npHEORHTCH i-iecKOJibKO npHMepoB: a) b cJiynae npoTHBonoJiojKHoro fteftcTBHH mohuio npncoegHHHTb JienapcTBa. KOTopbie npenHTCTByioT iiphmomv noJiomHTeJibHOMy CaTMOTponnoMy aeiîcTBHio 3thx jienapcTB, nanpuMep xhhhh h koxhmChh h jienapcTBa, KOTopbie yEeJiHHHBaiOT chcto- JinqecKoe fleîicTBHe (BHTaMHH C) c ițeJibio npeBpaTHTb npoTHBonojiomiioe aeSiCTBHe b rapMoriHHecKoe; 6) b cJiyqanx, b kotopbix saMe^Jiei-me phtmo He^ocTaToqno, mojkho npnMeHWTb 33epnH, KOTopbrît b HSBecTHoii «ose cnocoâcTByeT aghctehio aneTiiJixo- JiiiHa; e) b cJiyqanx, b kotophx saMejțJieHne aTpnajibHoro (acncTOJiHH c cHHycoBbiM Piitmom) hjih Bei-iTpiiKyjiHpHoro pnTMa (npn MepițaHMH npe^cepfliiîi) dbiBaeT cjihuikom 5ojibinoe, mojkho npiiMeHMTb aTponiiH, cKonojiaMKH hjih rnocițHaMHH, KOTopbie npe- nfiTCTByiOT jțeâcTBHio aițeTHJixojiHiia hjih KO^enua, KOTopbiîi npenHTCTByeT neîîcTBHio aițeTHJixojiHiia h nona K; to Hte bosmojkho npn acMCTOJiHH c aTpnoBeHTpHKyjiHp- iiotî OjiOKafloiî. Abtop HSJiaraeT BKpaTițe cboh moto^ hpoOhmx «os cTpo^aHTHHa, hjih nyMy- JIHTHBHblft MeTOU , KOTOpblîi OH npeflJIOWHJI B 1909 ro/țy H KOTOpblîî npHMOHHeeTCH BO bcox cTpariax. Mo?kho jih yBeJiHHiiTb pasoByio ^o3yO,2Mr CTpo^aiiTHua b Tex cJiy- qaax, Korjja nocJie^HHH OKa3biBaeTCH iieaocTaTOHHoii? IIpH Gojibihhx ^osax (MeTOfl OpeHi-teJin) EHesanuan CMepTb HBJiaeTCH pesyjib- thtom naKonjieHHH aițeTHJixoJiwna. OneBimiio, hto npn npeflBapnTeJibiiOM npHMeneHHH aTponnHa hjih no^eHiia, KOTopbie npenHTCTByioT fleîicTBHio aițeTHJixoJiHna, motkho yBCJIHHHTb A03y CTpO(J)aHTBIia. Abtop yKasbisaeT iia to, hto MaJibie fl03bi jțnrHTaJiHCOBbix JienapcTB MoryT yxyflinHTb cepflennyio He^ocTaTomiocTb BCJie^cTEHe hx OTpurțaTeJibiioro toho-hho- TponHoro ^eiîcTBiiH, h hto iieiiTpajibiiaH tohi-îb Mem^y mojieimb h Oojieihhmh flosaMH nepeMențaeTCH BBepx no Mepe yxy^nieiiHH cepaenuoîi He^ocTaTOnnocTii. Abtop ^OKasbiBaeT, hto npn cep^eniioâ HenocTaTOHHOCTH b TeneHHe JiHXopajțon- Hbix BH^eKițHOHHbix aaOojieBaHHH oTMenaeTCH rnnoKOHrțeHTpaLțHH aițeTHJixoJiHHOBOro KOMnjieKca h a^penaJinnoBoro ROMnuenca h rnnopeaKTHBHOCTb no OTHomeHHio k aițeTHJixojiHiiy ii ciiMnaTHny, ho b ocoSchiiocth k aițeTHJixojiHHy. IIoBTOMy nnrHTa- jiHcOBbie rjiiOKO3HftM, KOTopbie iiepacTBopnMbi b Bo^e, ne ^eîîcTByioT, n Hymno npn- MeiiHTb cTpo^aiiTHH, kotopi>ih pacTBopneTCH b Bojje h «encTByeT ObicTpee h Oojiee HHTencHBHO. Ero mojkho nepenecTH Jiyqine, neM npn xpoHiiqecKOîî cep«enHOîî ne^o- CTaTOHHOGTH. flnrHTaJiHcoBbie jienapcTBa 0Ka3biBai0T cJiadoe «qeHCTBHe npn KaxeKTH- necKOft rHnoaM$OTOHHH. Abtop H3JiaraeT BKpaTițe cboîî MeTOjț aTpaHpenocTpo(J)aHTHiia BHyTpHcepuenHBiM BnpbicKHBaHHeM npn ocTanoBKe cepflița (aTponHii+ aapenajinH + cTpo^aHTHH) h Jieneune uiokobeix coctohhhh no npHHițHnaM necneițH(JniqecKoii JapMaKOflHHaMKKH. KpaTKoe co^epmanHe 215 Ho mhchhio, aBTopa sHrHTaJiHCOBBie JienapcTBa noHH?KaioT KpoBHHoe aaBJieHne npn rnnepTOHHM, noTOMy hto ohii cnocoCcTByiOT ^chctbhio arțeTHJixojiHHa (xoponine peByjibTaTti). npn cep^enuoH HejțocTaTOHHOcTH y cTpa/i;aiomHx acTMOîi anrHTajiHcOBbie jieKapcTBa, cnocoGcTBya fteîicTBHio aițeTHjixojiHi-ia, yxy^maiOT npncTyn acTMbi. Cjic- ^yeT npHcoeaHHHTt k hhm aTponHH, cKonoJiaMHH hjih rnocițHaMHH (KOTopbie npe- iiHTCTByjOT ^eficTBino aneTHJixoJiHHa) hjih KO$enH (kotopbiîî npenHTCTByeT ^eiîcTBHK) aneTHJixojinua, nona K ii rncTaMiina). Jleneune noflKOJKHMM BBefleiiHeM arțeTHJixoJiHiia npn rnnepTOHHH hbjihctch decnojiesiiMM (aițeTHJixojiHii no^ nomeii HnaKTHBHpyeTcn) hjih oneiib mhjio 9$$eKTHB- HbiM (to >«e oGbHCHeriHe); arțeTHJixoJiHi-i mojkgt noBbicnTb KpoBfli-ioe ^aBJieiiHe (Bcacbi- Baune HBBecTHoro ROJinnecTBa, noTopoe cTHMyjinpyeT Bbmejierme aapeiiajinua). JleneHHe GoJibinnMH BHyTpHBennbiMH jțosaMH aițeTHJixojiHHa mohwt Glitb onacno. Hpn HsyneHHH HecnacTHbix cJiynaeB, BbisbiBaeMbix aiiecTeBueH, ny^no hmctb b BHjțy necneiiH$HnecKyio $apMaKOftHHaMHKy. 3riîJiOBbiii aiiKorojib jxo HSBecTiioâ ^osm hbjihctch ițeniibiM aKTHBHpyiomHM jieKapcTBOM; on noBLUuaeT ypoBeiib $yiiKLțHH opraiiH3Ma h cnocoGcTByeT hbjichhhm HMMyHHTeTa. O^huko oh âjiaronpHHTCTByoT TamKe h napa$HJiaKTHnecKHM HBJieiiHHM. Abtop H3JiaraeT cboio TOHKy speHHH b cbhbh c HCHesiiOBeHHeM napoKCHSMajibHbix chmiitomokomhjiokcob b TeHciiHe jiHxopaaKH hjih nocJie o6ni;eM aiiecTesHH. TepanHH chom ;țaeT saMenaTeJibHbie peayjibTaTbi. Hymno BbiGupaTb MeJKjjy CHOTBopHbiMii, tfeîîcTByionțHMH h ii a ițenTpbi, ii na paâoHHîi opran, h chotbophbimh , IțeiîCTByiOmHMH HCKJIIOHHTeJIbHO Ha IțeiITpbl. Mo?kho npHMeiiHTb c ycnexoM KO^enn (kotophîî npenHTCTByeT ^eîîcTBHio aițe- THJixojiHiia, nona K ii rncTaMHHa) h npyrne noffoânbie JienapcTBa c rțeJibio npesynpe- ;ț,HTb caMonpoH3BOJibHbiî'i aGopT; mojkho npHMeiiHTb jțHrHTajiHcoBbie Jiei-tapcTBa, KOTopwe cnocoGcTByioT jjeiicTBmo aițeTHJixojinna h nona K c rțeJibio oxasaTb GnaronpHHT- cTByiomee bjihhhhc na hhbojuoiihk) mktkh nocJie po^OB. CjienyeT H3Jio?KeHHe KOHițenițun aBTopa o bjiiihhhh ropMOHOB ii BHTaMHHOB na ^eiîcTBne JienapcTB, a Taitme o bjihhhhh nocJieflHHX na aeîîcTBHe ropMOHOB h bhtb- MHHOB. Abtop H3JiaraeT Tanace cboio Toqny speiinn b cbhbh c HeciienH(J)HqecKOâ Tepa- neBTHKOâ npyrnx aaGoJieBaiiHii, c HOBOKanHOBOH Tepanneîi, c JieneuneM MnacTenriH, MycKyjiHpnoii nocTOH^(I)ajiHTHiiecKOft rnnepTOHHH, c npHBbiKaiiHeM k aTponHHy b cbhsh c jțHrHTajiHcoBOH Tepamieii, npHMenaeMOft c ițeJibio onasaTb GjiaronpiiHTCTByiomee B.nHHHHe na oGpasoBaHiie aHTHTen, a Tan^ne b cbh3h c necneițH$HHecKOîi $apMaKO- jțHHaMHKOft b $H3H0TepanHii h npn peBMaTi-iHeciîHx saGojieBaiiHHX. M. Memodbi u naaH uccjiedoeanuu B Gyjțymnx HccJiejțOBaiiHflx aBTop Gy^eT cJieaoBaTb tom >«e npHHițHnaM h K0JIb30BaTbCH TeMH W MeTOJJHMH KBK H £0 CHX HOp. Abtop no^nepKHBaeT, hto b $H3HOJiorHH, naTOJiorHH, $apMaKO,a;HHaMHKe h TepaneBTHKe Bcer^a nyjKno nsyqaTb BMecTe MexaunsM., cos^aiomHH paBHOBecne nocpe^cTBOM. BsaHMHO cTHMyjinpyiomerocH aiiTaroiiHSMa, h kopthko-oh^okphhho- 9$$eKTopHbiîi MexaiiH3M. Hynuio nojib3OBaTbcn «an motkho Gojibine xpoiiHHecKHM onbiTOM h npHMeHHTb ocTpbiîî jiiinib b tom cJiynae, Korjța HccJieflOBaiiHe ne MoateT GbiTb npoBe^eno b xpohhhcckom oiimtc, hjih ?Ke c ițejibio nojiynHTb neoGxoflHMbie jțaHHbie ajih xponHHecKoro ohuth. 216 Bonpocbi HecneițiKjjHHecKOîi (JmpMaKOjțnHaMUKw noanucb k pncyi-iKAM O T— padoqnâ opran. OpranP + S— opran, sjih KOToporo napacnMnaTimecKriH OT^en hbjihgtch BOsdyn^aiomnM, a cmvinaTimecimii— topmo- sanțuM. Opran Ach-J-Sy — opran, ajih KOToporo aneTHJixojmn HB-nneTcn bob- GyîK^aiomnM, a ciiMnaTim— TopMOsnmnM» RP—mim—Ach — napacn&maTmwMHMeTMnecKaH peaKTWBnocTb no otho- meiiHio k aițeTiiJixoJiKHy. RS—mim — Sy— ci-imii peatmiBiiocTb no OTHomenmo k ciiMnaTnny. RP—mim— K — napacnMnaTiiKOMWMeTpmecKaH peaiîTiwHocTb no otho- nieiinio k piony K. RS—mim — Ca— cHMnaTHKOMPLMeTnnecKaH peaKTUBnocTb no OTnomesnio iv iiouy Ca. RH— peaimiBiiocTb no OTiiouiennio k rncTaMuny. amph S — aM^OMriMeTiiHecKoe aeiiCTBne c cnMnaTiinecKMM npe- o^jiasauneM. amph P’— aM$OMMMeTnnecKoe aeiicTBi-ie c napacwMnaTimecKUM iipeoCnartamieM. RH----noJiOH-mTeJibi-ian peafwiBi-iocTb. R-----OTpnițaTeJibiian peaKTHBH0CTb. RIR — MHTeppeaKTHBi-ioe OTHOinemie. țRFA— OTHomeHne MeîK^y aiiTaroHMCTimecKnMM ^anTopaMn. S—mim— cKMnaTnKOMUMeTnnecKoe /țeâcTBHe. P—mim — napacMMnaTHKOMHMeTimecKoe /țeiîcTBHe. ;IM— nsoMKMeTimecKafl Tonna. Ach — aueTPiJixojiMH. Sy — cHMnaTwn. Adr — aflpenajiHH. Md.— ^nrnTajincoBbie JienapcTBa. VST— TKaneBbiâ nyBCTBiiTejibHbiH nyTb. ZST— TnaneBan nyBCTBKTeJibHan sona. VSS-— C— CMHOKapOTH/țHbltî nyBCTBHTeJIbHblîî IiyTb. ZSS—C — cMHOKapoTMAHan HyBCTBHTeJibnan sona. VSE—A— an^OKap^o.-aopTaJibHbiîi nyBCTBHTeJibHbiâ nyTb. ZSE—A— BH^oKapno-aopTajibHân nyBCTBHTeJibnan sona. VSV— BecTnGyjiHpHbiiî nyBCTBPiTeJibi-ibiîi nyTb. ZSV— BecTnâyJinpnaH nyBcTBUTeJibHaa sona. OB'bHCHEHHE PKCyHKOB Pnc. 1.— CxeMa ^eficTBim pa3JinnHbTx jțos aspenajnma ir aițeTnJixoJinna w pa3JIHHHHX S03 Ca h K. Cnepxy bhh3. 1. A^penaJinn n cnMnaTnn. CnMnaTnKOMMMeTnnecKoe ^eftcTBne a^penajimia (cnMnaTnna): cnjiomnah Jînnun. O^HCHeHIie pHCyHKOB 21 UapacMMnaTHKOMHMeTMHecKoe aeiiCTBHe aițeTiuixojiHHa (ocBoSoîKjțeHHe KOToporo BtiBBano aapenajiHHOM): nyHKTHpriaH jiiihhh. J[o3bi 1 h 2— aM$0MPiMeTW4ecKne c cKMnaTimecKUM npeoCjiaaaHHeM: topmo- BHiițHe cepane ii BostjyjKAaionuie • KiimeqHHK. floabi 4, 5. 6 ii 7— aM$OMMMeTHHecKne c cHMiiaTHnecKHM npeo^JiaaaHneM: BOB^yn^aioiHKe cep^ițe ii TopMOSnnțHe KHmennHK. 2. Aucthjixojihh. napacnMnaTriKOMHMeTimecKoe aefiCTBiie abțeTiijixoJiHHa: ciuioniHaH jihhhh. CuMnaTiibOMHMeTHnecKoe aeiicTBHe criMnaTiina (ocBoCoiKaeHHe KOToporo bms- Bano a^THJtxojiPiiioM): nyHKTBpnaH jihhhh. .Hosbi 1 ii 2 — aMipOMHMeTimecKHe c cHMnaTHnecKHM npeo6.naaanHeM: bosGvjk- aaiomiie cepane ii TopMOSHinne RTinieHi-iHK. ,11,03a 3— wsoMiiMeTMHecKaH: iieiiTpajibiiaH. ^03bi 4, 5, 6 h 7— aMCpOMUMeTiiHecKwe c napacHMnaTimecKHM npeoGjiasanneM: TopMO3Mmwe cepane h BO36yM£#aiomHe khhichhhk. 3. Plou Ca. CHMnaTHKOMHMeTiinecKoe aefâcTBne nona Ca: cnjiomnan jihhhh. IlapacHMiiaTHKOMHMeTHHecKoe aeîicTBiie nona K (aeiicTBiie KOToporo Bbi3BaH0 Ca): nyiiKTHpnaH jihhhh. flosbi 1 m 2— aM^OMHMeTHHecKiie c napacHiMnaTnHecKHM npeoGjianaHneM: TopMosaimie cep^ne h BOBGyjKnaioimie KHnieHHHK. ,3,03a 3 — HsoMHMeTHnecKaH: neHTpajibiiaH. ^03bi 4, 5, 6 ii 7— aM^OMiiMeTiiHecKwe c ciiMnaTHHecKHM npeoOjia^aHMeM: BO36y?Kaaioimie cepnne h TopMosHmne KiinieHHHK. 4. Hon K. IlapacMMnaTMKOMKMeTMqecKoe aeiiCTBHe nona K: cnjiomi-ian jihhhh. CMMnaTKKOMMMeTMqecKoe aeîîcTBiie nona Ca, ocBoâoHvței-me KOToporo BtissaHo hohom K: nyHKTMpHaa jihhhh. flosbi 1 ii 2 — aM$OMKMeTHHecKMe c cKMnaTHnecKKM npeoSjiajțanHeM: B035y>K- naiomne cep^Lțe h TopMoaHmwe KHmeniinK. flosa 3 — HsoMHMeTimecKafl: HeîiTpaJibHaH. c ,3,03bi 4, 5, 6 ii 7 — aMcJ)OMMMeTMHecKHe c napacHMiiaTRHecKHM npeo^Jianai-meM: TopMosnmee copane n BO36y?Kftaioinee KnineniinK. Puc. 2.— 3$$eKTbi pasjimiHbix aos aapenajiima, npii HopMaJibnoM HHTep- peaKTMBHOM OTHOmeHHH; npil CHHHWHHOÎÎ CMMnaTHKOMKMOTKHeCKOft peaKTMBHOCTn no OTHOineHMio k cRMnaTHHy (B); npn yBeJiuneHHoîî napacRMnaTHKOMHMeTiiqecKOâ peaKTHBHocTii no OTHOineHHio k cRMUaTRi-iy (C); npii yBejiuneHHoii cuMnaTMKOMHMe- TBHecKOîî peaKTMBiiocTii no OTHomei-mio k cRMnaTRHy (fl); npn ciiMH^eHHoiî napacuM- naTRKOMMMeTiinecKoii peaRTiiBiiocTii no OTnomeniiio k aneTHJixoJiimy (E). A. B nopMe. flo3bi 1 n 2: aM$OMHMeTHnecKiiii 9$$eKT c napacnMnaTnnecmiM npeo6jiaflanneM (TopMO3Hinnâ odinne cocyabi n BOsâyjKaaioiniiii MaTHy). flosa '3: H30MnMeTMHecKRîî a^^enT (nyjieBoii). Jțo3bi 4 n 5: aM$OMHMeTMnecKiiîî 9$$6kt c cnMnaTnnecKnM npeoGjiaflanueM (BO36y?K;i,aiomiiîî odmne cocyabi n TopMOsninnfâ MaTKy). B. IIoHmHeHHaH cnMnaTiîKOMiiMeTnnecKaH peaKTHBHOCTb b OTiioineiiHn chm- naTHHa. flosbi 1, 2 ii 3: aM$OMHMeTnnecKHîî 9$$eKT c napacHMnaTMnecKHM npeoâaiaaa- HHeM (topmo3fliiiHîi oGnțne cocyu,H n BO36y>KaaioinHîî MaTKy). flosa 4: ii30MHMeTHnecKHîi 9$$eKT (nyjieBOii). flosa 5: aM$OMHMeTnnecKoe aeiîcTBne c cMMnaTnnecKHM npeo^JiaaaHKeM (bo3- oyjKaaiomee o(5mwe cocyabi h TopMosnmee MaTKy). HsoMHMeTMHecKaH TOHKa cftBHHyTa BnpaBO. HiiTeppeaKTHBHoe OTiiomeHHe OTKJlOHeHO BnpaBO. C. IIoBbiiueHHaH napacHMnaTHKOMHMeTiiHecKaH peaKTHBHOCTb b OTHomeiiHM aițeTiiJixojiHHa. Te ?Ke pesyjibTaTbi, hto h b B. 3. IIOBblineHHafl CHMnaTHKOMHMeTHHeCKan peaKTHBHOCTb B OTHOineHHH CHM - naTHHa. 218 Bonpocn necneițmJmnecKoîi $apMaKo;ini-iaMHKM. 3,03a 1: aM(J)OMiiMeTnqecKMii 3(j)(j)eKT c napacwMnaTnuecKHM upeo^Jia^aHMeM ^TopMO3Hmnii oâmne cocy^H ii BO36y?K,j,aioiu;Hâ KHineqnHK). 303a 2: n30MHMeTnnecKnii a^enT (nyjieBOâ). 3,O3bi 3, 4 n 5: aM$OMMMeTK4ecKoe fleiicTBHe c ciiMnaTimecKHM npeo&JiaAaHKeM (BO30y?Kfl;aiomee oânțne cocy#H m ynieTaioiuee MaTKy). HaOxvînMeTiinecKaH TOHKa cflBMHyTa ojiobo. HHTeppeaKrțnonHoe OTnoniemie cabh- iiyTO BJieBO. E. CHHJKeHnaH iiapaciiMnaTHKOMHMeTnRecKafl peaKTHBHOCTb. Te ?Ke pe3yjibTaTbi, hto b D. Ppic. 3. —CxeMa ooiițero MexaunsMa peryjiaițMH $yHKițnâ opraHH3Ma. Mexann3M B3anMHo cTBMyjiwpyiomerocH aHTarouMSxMa n KopKOBO-aiiftOKpnHHo- a$$eKTopHHii Mexann3M (aM$OTponHHiî i^wpKyjinpHHn). flaHHan cxeMa oânjero aHaTOMO-$H3MOJiornqecKoro' MexannaMa ^ynitițnn opra- HM3Ma oxBaTMBaeT MexanH3M B3aiiMiio CTWMyjinpyioinerocH anTaroimsMa m kopkobo- 3Hfl0KpHHH0-a(J)$eKT0piibiiî MexammM. 06a Mexann3Ma hbjihiotch BsaiiMiio 3aBncH- mhmpi. Mexai-insM B3aMMiio CTiiMyjiwpyiouierocH ai-iTaroniiSMa noApnimieTCR TpeM ochobhhm 3aKonaM: 1) aaKOHy aM^OMexanoMa (aM$0MMMeTH3M, aM$OTpo.nH3M, aM^o^pei-iaițHH n MeHOHAORpimnaH aHTaroHHCTnqecKan B3awMH0CTb); 2) 3aK0Hy npeo6.naflaHHii (npaBiiJio Majinx n Gojibmiix A03 k npaBiiJio nirreppeaKTWBHoro otiio- ineHKH); 3) saKOny Kpyronoro Mexann3Ma. KopiwBO-3ii^OHppniHO-D0cpeKTopiiHH Mexa- HH3M cJieayeT npaBKJiy BsaiiMHoii aaBHciiMOCTH (Tpex chctom), npamiJiy npeodjia- jțaHMH (ofliioiî cucTeMM na# ^pyroH) n npaBiury cnneprnsMa n ai-iTaroHiisMa (Mea^y CnCTGMaMPl). 3aiuiaH cxeMa oxBaTMBaeT 3(p$eKTopi-iHe hjih pa6onne oprann n MexaunsM peryjiHmm sthx opranoB. 3$(peKTopHHe opraiiM ^ojiutch na BereTaTUBnue 3$(J)ei\Top- Hbie opraiibi (no^nepraioimiecn KCKJnoniiTejibiio aeiicTBiiio BereTaTiiBHon cwcTeMbi) ii iia coMaTO-BereTaTHBHbie 3(J)$eKTopiibie opraiibi (cKeneTnaH MycnyjiaTypa), ypaBiio- seinein-ibie BereTaTiiBHoii cucTeMoâ n npoMe toto iiMeioiu;pie hjih #yHKHHM coKpameHHS coMaTwnecKyio MiinepBaițMio. 3.j)$eKTopnan KJieTKa pa6onero oprana ypaBiiOBemnBaeTCH TpeMH napaMn: aqeTMjixoJiHH — cnMnaTiin, hoh K — nou Ca, hoh H —nou OH (nncJiOTno-mejionnoe paBHOBecne). AițeTKjixojinn Bbi3biBaeT «eiicTBiie cMnaTnna, a cMMnaTWH Bbi3biBaeT jțeîîCTBMe aițeTHJixojiiiHa. Hon K Bbi3biBaeT ^eficTBne nona Ca, a non Ca Bbi3biBaeT .JiencTBiie iiona K. 3to HBJieiine B3anMnon cTMMyjiniiiiw, onncamioii aBTopoM, na KOTopoii ocnoBbiBaeTcn BsanMno aKTiiBwpyioirțniicfl anTaromiSM. B oprannsMe ne cymecTByeT ncTimnoro anTaronnaMa, a BsaiiMHO cTnMyjinpyionțnncfl aiiTaronnsM :țByx npoTiiBOnojiOTKHbix ciiji, CTHMyjinpyiomnx apyr ftpyra. C tohkii spennn jțeiicTBHH xnMimecKMx MejjnaTopoB n iioi-iob ^aeTcn cJieayiomafl nepcan KJiaccH^nKaniiH a^oKTopnMX» oprai-WB. 1. Opraiibi, BOsâyn^eHHbie aițeTHJixojniHOM n 3aTopMomei-iHbie cuMnaTunoM (oprai-ibi aițeTiiJixojinn+ii cnMnaTnn—), nan rjia^Kan Mycnyvia^Typa nnmeBapnTejib- iioro TpanTa, 6poHxoB,.MoneBbix nyTeîî, MaTKn, Beneniibix apTepnii, nonepennonojio- caTbie mbimu; bi. 2. Opranbi cKMnaTHH + aițeTnjixojiiiH—: Mnonapa n cocyabi odmero kpobo- oOpamenriH. 3. Opranbi a^TiiJixojimi 4- ciiMnaTiin-p: MnraTejibiian nepenouna nomnn n FJiazțKan MycnyjiaTypa cejie3eiiKH. Ho nopMaJibHOMy aeftcTBiw cuMnaTnnecKoro n napacRMnaTiinecnoro otrcjiob BereTaTHBiioiî ciicTeMbi ^aeTcn cJie^yioman BTopan njiaccn^nKanjiiH. 1. Opranbi, hjih kotophx napacnMnaTMnecKnîi OTfteJi BereTaTUBnoă HepBHOft cncTeMH HBJineTCH BO36y?K^aiomiîM, a cnMnaTnnecKnîî—topmo3hiij;iim , rJiaftKaa MycKyjiaTypa nan nmijeBapnTeJibiioro TpaKTa, dponxoB ^Monesnix nyTeîî, BenemiHx apre- pnii ii nonepenHonojiocaTbie Mbimițbi. 2. OpraiiH, fljin kotophx ciiMnaTnqecKiin OTjțeJi BereTaTiiBHOîi nepBnoft cncTeMH HBJineTCH BO36y?K^aiomwM, a napaciiMnaTnnecKiiâ — TopMO3HiLțwM: Mnonapa n cocyaH oOmero KpoBOoâpameriKH. 3. OpraiiH, 3;jih kotophx napacwMnaTnnecKHîi: n ciiMriaTnnecKHiî OTițejiH Bere- TaTiiBHOîî i-iepBHoii ciiCTeMH hbjihiotcr BosâyjK^aioiiînMK: neBCTBenuan MaTKa MopcKoft 06i»HcneHne pncyHKOB 219 CBHHKH LI KpOJimnxn, IIpO^OJILHOe BOJIOKHO KOIieHHOÎi nO/țBSflOniHOiî KHIHKH MOpCKOii cbhhkh, ceMeiiHbie nyBBipbKii ii t. ji,. 4. OpraHbi, ^jih KOTopbix cHMnaTHHecKMii OT,a;eJi BereTaTHBHOîi HepBHoii cncTeMbi HBJiHeTc# BoaoyjK/țaiomHM: MiiraTejibHaH nepenoHKa koihkh ii rjia«Kan MycnyjiaTypa ceJieseiiKH. XnMHnecKHe Me^naTOpbi (aițeTHJixoJiHH u CHMnaTHH) h hohbi hbjihiotch ^eii- CTBOHHblMH $aKTOpaMH . fljIH 0TB6TH0iî peaKIțHH Ha fleftCTEHe KaîKAOrO 113 3THX 0aK- TOpOB, 3$(J)eKT0pHaH KJIOTKa OGjia^aeT HCCKOJIbKHMH peaKTHBHOCTHMH : CHMHaTHKO- MHMeTHHecKoii peaKTHBiiocTbio b oTHomeHHH cHMnaTHHa, napacnMiiaTHKOMHMeTHne- CKOH peaKTMBHOCTbK) B OTHOlHeHHH aițeTHJIXO JIHHa , CHMnaTHKOMHMeTH'ieCKOii peaKTHB- hoctbio b oTiioineHHK nona Ca h napacHMnaTHKOMMMeTHnecKOîî peaKTHBHocTbio b OTHOiaeHHH nona K. Kpowe 3TMX peaKTHBHOCTen Gbwia Tan?Ke onncaHa ocoGan pean- THBi-iocTb b OTHomeHHH rncTaMHHa. Ka^bifi 3$$eKT0pHbitt opraH oGaaaaeT #ByMH noJio?KirreJibHbiMri peaKTHBHOCTHMH h «ByMH OTpHițaTejibi-ibiMH peaKTHBHOCTHMH. noJIOHCHTeJIbHblMH HBJIHIOTCH peaKTHBHOCTH, HeoGxO^HMblC flJIH BO36y>KAeiIHH, OTpiI- LțaTeJIbHblMH — peaKTHBHOCTH , HeoGxOflHMbie AJIH TOpMOJKeHHH. fljIH OpraHOB , ^JIH KOTOpblX aițe’THJIXOJIHH HBJIH6TCH BOBGyH^aiOUjWM , a CHMnaTHH TOpMOBHUțHM, ROJIO- HCHTeJIbHbie peaKTHBHOCTH — peaKTHBHOCTH B OTHOUieHHH aițeTHJIXOJIHIia ii nona K w OTpHnaTejibi-ibie peaKTHBHOCTH — peaKTHBHOCTH b OTi-ioiueniiii cHMnaTHua h nona Ca. fljIH OpraHOB, flJIH KOTOpblX CIIMIiaTHH HBJIHeTCH BO36yH>aaiOimiM H aițeTHJIXOJIHH — T0pM03HIHHM, HOJIOîKHTeJIblIbie peaKTHBHOCTH — peaKTHBHOCTH B OTHOHieHHH CHMHa- Tiina h nona Ca, m OTpHițaTejibiibie peaKTHBHOCTH— peaKTHBHOCTH b OTHomeHHH aițeTiiJixojiHHa h noiia K. CTeneiib ^yHKijHOHHpoBaHHH oprana 3hbhcht ot OTHOinenHa MeJK^y noJiOHuiTejibiioii h OTpHnaTeJibHoii peaKTHBiiocTHMK, ouHcaiiiioro h nassaniioro HHTeppeaKTHBHbiM OTiioHiei-iHeM. Ilpn Gojiee bmcokom HHTeppeaKTiiBiiOM OTHomeHHH h $yHKițHOHHpoBai-iHe GoJiee noBbiuieHO, a npn GoJiee hhbkom h (IiyHKrțHOHnpoBaiiHe •oojiee HH3Koe. PeaKTHBHOCTH o$(J)eKTopHbix oprai-ioB saBHcHT ot cJienyiomnx $aKTopos: a) aițeTHJixojiHHOBOro KOMnjieKca, no^ep'/KHBaiomero napacHMnaTHKOMHMeTH- necKyio peaKTHBHocTb b OTHomeHHH aițeTHJixojiHna h HBJiHiomerocn GnoJiorHHecKHM npeaniecTBeHHHKOM, ns KOToporo napacnMnaw-iecKiiK HepB n nepn({)epHHecKHiî jțBH- raTeJibHMH Heîipoi-i ocsoGo^aei' b a^eKTopiibix opranax aițeTHJixoJiin-i h aapenajin- HOBblll KOMHJieKC, HOflUepmHBaiOIUHH CHMnaTHKOMHMCTHHeCKyiO peaKTHBHOCTH 3$$eKTOp- hoto oprana b OTHomeHHH cnivinaTHua, HBJiHiomerocn BemecTBOM, H3 KOToporo cuMna- THHecKHft riepB ocBo6oma,aeT CHMnaTHH; aițeTHJixojiHHOBbiiî KOMnJieKc h a^peiiaJinno- TBbiii KOMnJieKc paccMarpiiBaioTCH nan ropMOHbi; 6) npynix ropMOHOB, BJiHHiomnx na pervjiHiiHio HHTeppeaKTHBHoro OTiioineHHH: e) BHTaMHHOB. PopMOHbi h BHTaMHiibi o^Jia^aioT cnerțn$nHecKHM aeftcTBneM, KOTopoe GniRaeT pa3JiK4HbiM hjih Kanmoro ropMoiia h BHTaMHiia, h HecneițHcJ)HnecKKM ^eîîcTBHeM, no^epjKHBaiomnM peaKTHBHocTb opraiiOB. AlțeTHJIXOJIHHOBblii KOMHJieKC M BHTaMHHbl TaiOKC nO^flepîKHBaiOT peaKTHBHOCTb HepBHblX LțeHTpOB H 3H30KpHHHbIX HWJieS. Peryjinpyiomiitî MexanusM. JțeHTeJibHOCTb paGoHHx opraHOB ypaBHOBeinnBaeTCH peryjinpyiomHM Mexaniia- MOM, B KOTOpbltt BXOflHT CJieflyiOHJHe 3JieM6HTH. 1. BereTaTHBHaH nepBHan cncTeMa, BKJiionaiomaH fteiicTByiomHe ițeiiTpoGeHu-ibie hjih iiepBHbie nyTii h peaKTHBHpyiomne iieHTpo6e>KHbie hjih Hefipo-ropMonajibHbie nyTH. 2. CoMaTHnecKHe nyTH. 3. HyBCTBHTeJibiiue nyTH, HBJiniomHecH oGiiihmh b oTuoLuenun BereTaTHBHbix U COMaTHHeCKIIX $yTIKHHft. 4. Kopa. 1. BereTaTHBHaH iiepBHan cncTeMa. a) fleiiCTByiomne nyTH: npoMeHîyTOMHbiii M03r (aM$OTponiibie Koop^HHiipyiomue neirrpbi) — npoaoJiroBaTbiit M03r (mohotpoh- iibie KOop^HHiipyioiUHe ițeHTpbi)— nperai-irjiHOHapnbie cHMnaTHnecKue u napaciiMna- THqecKne Heiipoiibi — nocTraHrJinoi-iapHbie ciiMnaTHHecKHe h napaciiMnaTHHecKHe neftpoHbi. 6) PeaKTHBnpyiomne Heâpo-ropMOHaJibHbie nyTH. a) npoMe'/KyToaHbiH M03r— GyjibGapHbiii aapeHajiHnoceKpeTOpHbiâ ițeHTp — CHMnaTRnecKHe nperaHrJiHOHapHBie HenpoHbi — xpoMa$$HHOBaH KJieTKa —• a^pena- 220 tBonpocbi Hecne#w$HHecKOiî (J)apMi no#HnaMHKH jihh , npeapamaiomnncH b a#penajinnoBbiH noMnuenc, nozmepjKiiBăioiUHu ciiMnaTHKO- MHMeTnnecKyio peaKTHBHOCTb paOonero oprana h HBJiHiomrmcH OHO.JiorHHecKHM npe#* inecTBenHHKOM, 113 KOToporo cHMiiaTHHecKKâ riepB ocBo6oJK#aeT ciiMnaTHH. 6) IIpoMe?KyTOHHHa Moar—nepe#HHH #ojih nino (Juisa—iiOAUHHeHi-ibie 9H#OKpHHHMe TKeJiesbi — ropMOHH, yuacTByiomne b no/mepmHBaHim peaKTHBiiocTH paOounx opranoB. b) npoMeJKyTOUHMii most — 3a#HHH #ojih rmiocjuisa— 3cJ)(j)eKT0pHbiâ opran. 2. CoMaTHuecKaa cncTOMa, cocTouman hs KopKOBO-H#epnMX h KopnOB-no#- KopKOBO-HAepiibix nyTen. Oua pyKOBO#HT coKpanțeimeM nonepeunonojiocaTHx mbiuiix, paBHOBecwe kotopmx peryjmpyeTCH BereTaTiiBHOH iiepBiioîi ciictcmom. 3. HyBCTBirreJibHan cncTewa, oOmaa #jih BereTaTiiBHbix h coMaTnuecKWX nyTeii. B nee bxo#ht cne#yiomiie oOpasoBanna. a) TnaneBLiii nyBCTBiiTejibiibiii nyTb. Ou hcxo#ht hs tofo , uto Obuio onncano no# iiasnanueM TnaneBoii nyBCTBHTeJibnon sohbi, h hbjih6tch orpoMiioii noBepxnocTbio HyBCTBMTeJibiiMX OKOimaHO bo Bcex Tnarinx, Biuuonan cep#eLniyio MMinițy. Ou oOpa- soBan na nepn^epnuecnoro HyBCTBUTeJibnoro iiyTW, n#yn^ero hs iiepn^epnnecKOM TnaneBoii uyBCTBiiTeJibnoii soiibi (no/Ka) n 113 rJiyOonoro nyBCTBHTeJibnoro nyTH, H#ymero ot Bcex rJiyGonnx Tnaneîi #BnraTeJibnoro amiapa.Ta, BHyTpennocTeii n t. Tnanesbiti nyBCTBMTeJibnbiii nyTb, nsyuenHMiî c ^iisiiojionrqecKOH toukh sperma, HMeeT ^opMy .îiaM6#bi, o#na 113 BeTBeii noTopoîi oOpasoBana nepn^epwqecKnM npo- ToneiîpoHOM, a #pyraa TJiyOonHM npoTonenponoM, noTopbm conHeimeTCH c nepBMM n oOpasyeT oOmnii ctboji, BOcupiiiinMaioimiii Biiemime 11 BiiyTpemme cTiiMyJibi. O6w;hm ctboji nMeerr cbhsw c nperaiirjmonapnbiMn #enTpo6e?KiiMMii BereTaTiiB- HbiMn neiiponaMK, neiipoi-iaMn iipo#ojiroBaToro iî npoMe?KyTO’moro Moara, noflnopKO- bhmw cOxMaTnnecKHMH HeiiponaMM îi Kopoîi (pe^Jiencoreiiiian (pyHKium) n b kopkobo- TajiaMiiaecnoM noMUJiei-tce c 9$$eKTopnbiM uyBCTBKTeJibiibiM nenponoM (Bocnpnnn- Maionțan (JjyHKițMn). 6) 3i.(AOKap#o-aopTajibiiMM nyBCTBnTeJiBHbin nyTb, np o nex 0,11,11 mu ii 113 3H#o~ Kapfto-aopTaJibHoîi nyBCTBHTeJibHofi sonbi, naxoAnineficii n sn#oaopTe 11 b 9H#0Kap#e. Oii HMeeT cbhsii c no#KopKOBbiMn 11 kopkobbimh coMaTimecKiîMn neîîpoHaMn (pene cbhbh h Te me $vhkuhh, uto b 3n#oKap#o-;.opTajibHOîi nyBCTBHTeJibnoft sone. s) BecTwOyjiHpi-ibiiî nyBCTBHTeJibHbiîî nyTb, npoiicxo#Hmiiii hs BecTHOyjiHpnoii uyBCTBMTeJibHoîî sorin, pacnoJioiKeHHOH bo BnyTpenneM yxe. TjiaBHbie cbh3h c no#- KopKOBbiMn coMaTHHecKHMH LțeiiTpaMH ii OyjibOapiio-flHanue^ajmuecKHMH BereTaTHBHHMw rțeiiTpaMH. d) SpHTeiibHbie uyBCTBHTeJibHbie nyTii, ooonHTeJibHbie nyBCTBiiTeJibiibie nyTH h.t.#. Bo BpeMH CBoero $yHK#HOHiipoBaiiHH 3(j)$eKTopHbin opran ocBoOo?K#aeT MeTa- OoJiiiTbi (cpejțn niix rncTaMHn), npon3BO#Hmne pacmnpeHiie cocy#OB b oprane, 0Tny#a MexaHHHecnoe BosOymnenHe nyBCTBHTeJibHbix OKOiinaHHâ (MexaiiHnecKHiî ^anTop)» h pa3#paHcaiomne iienocpeftCTBeiino nyBCTBHTenbHbie OKOiiuanHH (xHMHnecKHt $aKTop). nocJie#yioi#ee neHTpocTpeMHTeJibnoe B036y?K#eHHe nopoiKflaeT aM^OTponnbnî KpyroBOîi MexaimsM, npoxo#HnțiiK nepe3 ciiMnaTHnecKHîi h napacHMnaTHuecKMft 0T#eJibi h pery- jinpyiomHâ: ^ynKnnn oprana. Becb opraimsM peryjiiipyeTCH oOiițiiM aM(J)OTponiibiM KpyrOBbiM MexaHH3MOM (noTopbiîi nojțHHHneTCH TpeM ocnoBiibiM sanonaM), ,coctohiii;hm H3 iiecKOJibKHX aM$OTponnbix KpyroBbix MexaiinsMOB, iiaKJia#biBaiomiixcH • o#hh na flPyrou. Mem#y 3H#OKap#o-aopTajibHbiM nyBCTBHTejibHbiM nyTeM h cHHOKapoTH#HHM iiyTeM, c o#noii cToponbi, h TnaneBbiM nyBCTBiiTejibiibiM nyTeM, c #pyron cToponbi, cynțecTByeT «BsaiiMno cTiiMyjinpyiomHîîcH aHTaroHHSM» c aHTarOHHBMOM npeodjia- #aHHH. 4. Bce peryjinpyionjne MexanHSMbi ynpaBJiniOTCH nopoiî tojiobhoto Mosra. HMeiomeâ oâiițyio $penaTopnyio h ypaBHOBemnBaiomyio $ynKițwio. BpeMenno nopa MOHKeT ycHJiHTb cBOe $penaTopnoe #eîicTBHe hjih cTanoBHTcn BO36ym#aiomeft. PeaKTHBHOCTb 3H#0KpHHH0ii KJI6TKH H HeîîpOHa nO##ep?KHBaeTCH aițeTHJIXOJIH- HOBblM KOMnJieKCOM , ropMOHaMH II BHTaMHHaMII. OfrBHCHCHIie pncyHKOB 221 Puc. 4. — KopKOBO-3H30KpHHH0-3(p(peKT0pHbltt MexaHH3M (BepTUKaJIbHMft) M MexanHSM, 0033 a ioni, a fi paBHOBecne nocpe3CTBOM BsanMHO cTHMyjinpyiomerocH arrra- rOHKSMa (ropHSOHTaJIBHBlft) . KopKOBO-3H^OKpKHIIO-3$$eKTOpHBl£î MeXaHIISM (BepTHKaJIbHbliî) BKJHOHaeT B ce6>i cJie^yiomne ny™. 1. BereTaTiiBHbie HepBiibie (3eîîcTBeHHbie) h neâpo-ropMOHajibHbie nyTH (peaic- THBHbie) . 2. TKaneBbie qyBCTBUTeJibHbie, 3H3OKap3O-aopTajibHbie, cnHOKapoTH^Hbie, bocth- oyjiHpiibie, CJiyxoBbie, spwTeJibHbie, oOoi-iHTejibHbie k BKycOBbie nyTK. 3. HyBCTBHTeJibiibie nyTH 91130 kphhhmx HteJies, coeAHHHiomMX kx c rțeHTpaMH. 4. HyBCTBUTeJibHbie nyTn, hcxo^hihhc H3 3$$eKTopnbix opranoB n coe^niiHiomne 3TM OpraHbl C 3HflOKpnHHbIMK HWJiesaMn. 5. PeaKTMBnpyiomiiii ryMopaJibHbiii nyib, npn noMonța KOToporo aHgOKpHHnue ?KeJie3M peryjmpyiOT nepBHyio CHCTeMy. B Mexammie BaaiiMHO CTMMyjiHpyiomerocH aiiTarOHH3Ma (ropii3OHTajibHbiiî) MBoCpajKeno cJie^yioujee. 1. CooTHomenPie aHTaroHHCTHnecKHx chji . 2. PlHTeppeaKTMBHoe OTiiomeHne. 3. OTHomeHne Me^y oTnonieniieM ai-iTaroHHCTnnecKHx chji ii HHTeppeaKTHBiibiM OTHOineHMeM, nsoOph/KeiiHoe na btoh cxeMe CTpeJiKaMK npoTMBOnojiozKHoro nanpaB- Kopkobo-31130 KpMHHO-3$(peKTopHMâ MexaHii3M (BepTiiKaJibHMft) oOecnenuBaeT B3aKMHyiO 3aBHCIIM0CTb I-iepBHOâ CWCTeMbl,. 3H40KpHHH0ii CHCTOMbl H 3(p(peKT0pH0ÎÎ chctomh paOomix opranoB. HepBHaa cncTeMa BJinaeT na 3H3OKpnHHyio cncTeMy h Ha. 3(p(peKTopHyio CHCTeMy; 01130 KpHHHaa cHCTGMa BjiHHCT na nepBHyio cMCTeMy m 3$$enTOpnyio CHCTeMy, a nocjie3HHH BJiwneT na nepBHyio cucTeMy h na aii^OKpMHnyio CHCTeMy. B MexaiiH3Me BsaiiMHO cTHMyJinpyiomerocH ypaBHOBeniHBaHHH oOecuenH- BaeTCH paBHOBeciie #ynKițiiiî oprannsMa. 3Ba opraHK3Ma hbjihiotch BsaHMHO saBHCHMHMH . JțaHHaa cxeMa HenojiHaa (cm. cxeMy puc 3). Puc. 5. — /țeiicTBHe a^penajinna na pasJiHHiibie BereTaTHBHHe mjim coMaTMHe- CKKe opraiibi. /(eîîcTBiie aapenajimia na cep^ițe h cocygbi oGmero KpoBOoâpamennn. Ha KpHBOfi A iieooJibinaH ,403a a^penaJiiiHa (1 300 Mr) cboiim aM^OMMeTHHecKHM ^eâcTBPieM c iiapacwMnaTiiHecKHM npeo6jia#aHneM saMe^JiaeT phtm n cunmaeT Kpo- BHHoe naBJieHiie. Ha KpriBO^ B, nojiy^eHHOii Oojiee bbicokoiI ^O3Oii (tlOO.Mr), aM^OMHMeTiinecKOii c cnMiiaTwqecKnM npeoCjia^anHeM, bh^ho Tpex(J)a3Hoe HBJieHKe. B nepBOîi $a3e HaOJiio^aeTca 3aMe«Jienne pimia ii rmiOTOHua; Te H^e HBJieniiH hmoiot mccto h b Tpe- Tbeiî (pase. HaoOopoT, bo BTopoiî (pase na6jiio,3aeTCH yqameiine pHTMa h noBbimeHJKe KpoBHiioro flaBJierniH. fleHCTBne Oojibuioiî ,a,03bi noKasano bo BTopoii (pase. IlepBaH m nocJieAHHH $a3bi BMSBaribi tgm, hto b stot momcht BecbMa Majiaa flosa naxoa,iiTCH b KpoBOOâpameniiri ii *ito 3Ta #osa hbjihctch aM^OMUMerHnecKoft c napaciiMnaTnqe- ckiim npeoOjiavaniieM. Ilepsafl (pasa BH3Banâ nepBbiMii cJie^aMM aapeiiajinna, nocTy- naronțHMM b KpoBOoGpamewie (MaJian flosa, aM(pOMHMeTHqecKafl c napacuMnaTMHecKHM npeoOJia^auneM); BTopaa (pasa BbiSBana pacnpe^eJieHneM Bcero KOJiKqeciBa ajțpeHa- Jinua (aM$OMHMeTiiliecKaH c cuMnaTHqecKHM npeoOjia^anHGM); TpeTbH (pasa BbisBana nporpeccKBHMM npeBpamemieM aupenajiuna b opraniisMe nocJie ero aeiicTBiia. B caMOM geJie, a^peHa;awH npeBpaimeTCH b hobliiI npogyKT (a,n,peHajinHOBbiîi KOMiuieKc) h 3to npeBpameHiic nporpecciiBi-io. B HSBecTHbin MOMeHT, Korfla nacTb BseneHHoro a^penaJiima yace noji.Beprjiacb npeBpameHmo m ocTaeTcn JiPimb neOojibinoe KOJinnecTBO aKTHBnoro a^penaJinua, oh ^eiicTByeT kok HeOoJibmaa jțosa (aM(pOMHMeTM3M c napa- cwMnaTHHeci-îKM npeoGjiaflanneM). HaKOHeq, Korjța Bce KOJinnecTBO BBeAei-iHoro a^pe- waJiHHa HHaKTHBiipoBaHO, Bce npnxo^MT b iiopMy. KpMBan C noKasbisaeT aencTBne Oojiee bbicokoh ,o;o3bT aupenajiuna-. IlepBaH (pasa rnnoTOi-inn h saMe^JieiiHH phtma BbisB-aHbi aM(pOMHMeTHHecKHM ^eiicTBiieM c riapacwMnaTHHecKiiM npeoOjiaflamieM nepBbix Manbix 303, nocTynwBiniix b npoBooOpa- meHHe. Bo BTopoft (pase Ha6jno3aioTCfl y^anțenne pnTMa 11 rnnepTOHiiH, BbiSBaHHbie 222 Bonpocbi HecneuPupHHccKOiî $apMaKOflHnaMHKH aMcpOMMMeTHqecKnM ^eftcTBiieM c cnMnaTmiecKUM npeooJia^anneiM OoJibinnx #03. B TpeTbeâ $a3e OTMenaeTCH B,ncconnaițnH noBbimaioineiîcH kphboîî apTepnaJibnoro «HaBJieHUH ii cniiJKaiomencH kpmboîî pimia. Penb n^eT o aeâcTBnn Oojibmoiî ftO3bi c CMMnaTnnecKBM npeodJiaflaiineM. Cjie^OBaTeJinno mojkho Obijio omn^aTb apTcpnajibnyio rmiepTonnio 11 ynamenne prrrMa. Ho b to BpeMH, nor^a aaBJieuHe chjibiio bobei- iuaeTCH npn nocpegcTBe an^OKapAO-aopTajibiibix h ciinoKapoTMftnbix pe$JieKcorennbix son, npoiicxo^HT cepAe^Hbiiî «enpeccopnbiâ pe^Jienc, saMeflJiHionțnii pn™ (cm. Jț. ^annejionojiy, OnanojiormiecKaH pojib a^penajiima h t. Biochimie, 1940). Pnc. 6. — CxeMaTPinecKoe H3o6pa?Kei-iwe o^noro ns oheitob, nocTaBJiennbix na iiopMajibiiOM nejiOBene n onyâjiiiKOBaHHbix b 1922 ro^y b «Annales d? Medeci e». llpe^e neM iicTOJiKOBaTb KpwBbie pncynKa’yKasbiBaiOTCH cjieayiomne «aniibie, ycTa- noBJieinibie aBTopoM b 1922 ro^y. 1. Epiomnan cccy^ncTan odjiacTb Oojiee MyBCTBHTeJibiia k aapeiiajiKny, neM ncpn^epnnecKaH (KoneHHOcm n t. 3.). Thkhm o0pa3OM «03a, HBJiMiomaacH hm$omh- MeTHHecKOîi c napacuMnaTHHecKHM npeo^Jia^auneM b Opiomnoîi oSjiacTii, ne aKTMBHa b nepk^jpimecKOM. Hcmi-ioto Oojiee BbiconaH ^osa, HBjmiomaHCH aM$OMHMeTmiecKOîî c chimii aTimecKnM npeoOna^anneM b Opiomnoiî oOjiacTii, octoctch enje aMC^OMHMCTU- necKoft c napacriMriaTHqecKHM npeo Șnapanii cm b nepn^epHHecKOîî oOjiacTn. Em,e dojiee BbicoKaH ,0,03a heuhctch aM^OMiiMeTHHecKOfi c cMMnaTiinecKHM npeoOjia^aHneM KaK b Opiomiiou oOjiacTn, TaK ii b nepn^epnHecKon, ho Oonee Bbipamena b nepBOii, HCM BO BTOpOÎi. 2. flajiee yKasbiBaioTCH a$$eKTbi a6^OMHHaJibiio-nepn$epiiHecKOro KOJieGannH. CnennajibHbi?d Tenano-nJieTnsMorpa^MHecKMM mcto^om sanucbiBaeTCH oG^cm Bepxneiî KonenHOCTH. KoJieOaHHH 9TOro oObeMa hbjihiotch pesyjibTaTOM nan ^gîîctbhh aApenaJin- na na cccy/jbi Bepxneiî KoneHHOCTM, Tan 11 OTnnBa aâAOMiiiiaJibnoH nposn k nepn$e- punecHO^ odJiacTii npn cyHiennn OpioniHbix cocy/i,OB n npnTona nepn$epnqecKOiî npoBM Gpioiuiion cOjibcth npn pacniiipenun cocy^OB b stoiI oâJiacTPi. 3. BpiomnaH odJiacTb OKasbiBaeT 6oJiee ciuibiioe BOs^eiiCTBiie na oGnțee KpOBH- Hoe flanjieniie, neM nepn^epnnecKaH. 4. yqnTbiBaH Bbimen3Jio?KeHHbie aam-iue, motkho npn noMomn TeH3wo-njieTi43- Morpa^miecnoro MeTO/ța cy^HTb o Boa^encTBiin aapenajinna na Opiomnyio h nepn- (jiepnnecKyio odnacTb, a Tanme na nposniioe saBJieiine. 9tot MeTO^ nonasbiBaeT cjic- flyiomee: a) bchkoc yMenbmeuHe odbeMa Bepxneiî KonennocTH, conpoBOJKRaeMoe cnnmeHneM nponHiioro flaBJieimH, oSnsario pacnipipenmo dpioniiibix cocynoB n npn- Tony nepM$epnqecKOiî kpobh k ițeHTpy; 6) bchkoc yBeJinqenne o6beMa Bepxnen KonennocTH, ne conpoBom^aeMoe yBeJinqenneM nposnnoro «aBJienHH, oOnsano mcct- HOMy pacmnpennio cocy«OB; e) bchkoc yBCJiKqenHe oSbCMa Bepxneiî KoneHnocTH conpoBowjțaeMoe yBcnnnenneM kpobhhoto flanjiei-mn, odHsano cyJKennio dpiomnbTx cocy^OB c ottokom KpoBii k nepH$epHH. Ha KpiiBOii A onerib Manan 303a (1/750 Mr) hmcct Jînmb cjiaOoe cocyflopacmn- pHiomec rteîîcTBue b Opiouiiioîî oOjiacTn, nacTOJibKO cJiaOoe, hto ona ne bjihhct na KpoBHiioe saBJienne. n piiTM copăița- Ona npoHBJineTCH Ojiaronapn aOjjOMnnaJibHo- nepn^epnnecKOMy KOJieâai-iHio b npiiTOKe npoBH M3 nepncpepnqecKOîî oOjiacTK w yMenbiiienHio oO'bewa Bepxneiî KonennocTH. EpiiBan B npeacTaBjmeT coGoîî fleiicTBne $O3bi b 1/300 Mr aapeiiajim-ia. IlepBLie CJie^bi a^penaJiuria, nocTynnBînne b KpoBOoOpameune, HBJiniomnecH aM$OMKMeTB- HecKHMii c napacnMnaTnnecKHM npeoOjiaflanneM, BbiSbiBaiOT saMeflJienne pnTMa ot 72 £0 60, pacninpenne Opiomnbix cocyflOB, oâycJiOBJinBaionjee— aSjțOMHnajibno- nepn^epnnecKMM KOJiedanneM — npnTOK nepH#epnnecKoiî kpobh n yMeHbmei-ine oOseMa Bepxneiî rohohuocth. KpoBHiioe flaBJienne cmimaeTCH npn otom ot 12 1/2 jțo 11. Korna Bce KOJinnecTBO a^penaJinna nocTynaeT b KpoBOoâpameiine (oto kojikhcctbo HBJineTCH aM$OMPiMeTHHecKOiî flosoii co cJiaObiM cHMnaTnnecKHM npeoâjiananneM), ono Bbi3biBaeT bo BTopoiî $a3e cJiaGoe cyJKenwe Opiomiibix cocyflOB, KOTopoe ^jiaro/țapn a6n;OMKHaJibiio-nepu$epnHecKOMy KOJie6annio OTTajiKKBaeT KpoBb k nepn^epnn, hto na nJieTH3MorpaMMe BbiHBJiHeTCH nomiHTiieM KpoBn. O^nano oto cymenne cocynoB ne flOCTaTonno cmibnoe, htoObi noBbicnTb KpoBHiioe ^aBJienne. 3aTeM Bce npnxo^BT b nopMy. KpnBan C- npeftCTaBJiaeT coOoii «eiicTBne 6ojiee bbicokom sosbi (1/100 Mr). HepBan $asa o6n3ana nepBbiM cJie^aM a^peiiaiînna n 6ojiee nopoTnan, BTopan $asa Oduicneime pwcynnoB 223 dojiee HHTeiicwBHa. Bce MBJienim dojiee HHTencHBHM. Pacnmpenne cocy3OB BepxHeif. KOHe4Hocrm odycJiOBJieno cynceHHeM cocyAOB dpiomnoh odJiacTn (noBbimeHne apTe- pwaJibHoîî ninepTOHHH ot 13 1/2 30 14 1/2 pi cocygopacmiipHiomHM 3ehcTBneM 303m a3penajmna-na nepn$epimecKyio odjiacTb. ConiacHO ycTanoBJieHHHM Bbirne aanono- MepsocTHM, b cmiy toto , hto LțeHTpaJibHafl odjiacTb dojiee ayBCTBHTejibiia, 3Ta 303a. aupenaJiima hbjihctch aMipoMiiMeTimecKoii c cHMnaTHaecKHM npeodJiasaimeM (cocy3O- cyHciiBaiomeii) 3jih ițeiiTpajibiioh odjiacTii n aMcJoMUMCTimecKOii c napacnMiiaTimecKHM npeodJia3anrieM (cocy3opacumpHioiii;eiî) 3Jm nepinpepnnecKoii odJiacTU. KpuBan dojiee cjionma. Oiia npe3CTaBJineT codoh 3ehcTBne eiiie dojiee BbicoKOîi 303bi a3penajmna (1/50 mp). IlepBaH, oaeiib KpaTKOBpeMeimaH $asa odnsana -nepBbiM cJie3aM agpeHaJiima (aM^oMHMeTHHecnaH c napacnMnaTunecKnM npeodjiaaaHiieM), nocTynnBimiM b npoBoodpamenHe; BTopan $a3a TaxnKap3nn, cy^eima dpioimibix cocy3‘OB (c ottokom kpobh k nepaipepim h yBejmneimeM odbeMa Bepxiieh noneniiocTii) n nocJie3OBaTejibno yBeJinHeniiH npoBHiioro saBHennn; tpotbh $a3a cy^enim cocy3OB nan b dpioînnon, Tan h b nepn^epimecKOii o6nacTH (yMeHbineime odbeMa Bepxnen KOHeHiiocTH) c mnepTOimeh n saMe^JieuneM cep3ennoro pimia 30 60 ysapon (3enpec- copHHiî pe$Jienc cep^eHHO-aopTajibHbix n cimycoKapoTH3Hbix pe^jiencoreHHMx son) (cm. Jț. flaimejionojiy, <3>ii3iiojiorimecnaH pojib a3penajnma h t. 3., Biochimie, 1940). Puc. 7.— fl^MCTBiie aflpenaaMiia b 3O3ax ot 0,5 30 20 y na nponanoe aaBJie- nne nomnn npn BHyTpnBennoM bboaohhh. HedoJinume 3O3bi Bbi3biBaiOT rimoTomiio. Bojitmiie 303bi nocJie nepBOii $a3M rnnoTOHKK, odycJiOBJiennoîi nepBbiMn cJie3aMH a3penajmi-ia, nocTynnBinuMn b kpobo- oOpamemie, BH3HBaK>T rnnepTOimio. Phc. 8.— OOpaTHoe ^eiicTBiie aapenajinua na Benearibie n apyrwe cocyftm. HeOojibman 303a a^penaomna (aM$OMHMeTnnecKafl c napacnMnaTnnecKHM npeoOna- ^anneM) BM3biBaeT cyJKenne BenennMx cocyftOB. Bomee Bmconan 303a (aM$OMKMeTM-‘ necnan c cnMnaTnnecKHM npeo6jia«aHHeM) Bbi3HBaeT pacinupenue Beneaiibix cocy^OB w cyweniie cocy/țOB oOnțero KpoBOoOpamemiH. y codanii 3anncbiBajicH tok OeApeinioîî BeHH (BBepxy), tok noponapiiLix bch (nocepe^ni-ie) n odnjee npoBHnoe flaBJieiine (Bi-nisy). B onbrre, npescTaBJiemiOM Bepx- hhmm npnBbiMn, oneiib MaJian ,303a a^penajnma (ly) BM3biBaeT cyJKei-ine Benennbix cocyflOB, Tan nan tok noponapiinx Beii cnnmaeTcn c 18 30 14 mji b MimyTy. Ha npuBbix nocepeamie iiBoOpameno «By^asnoe HBJienne. BnanaJie OTMenaeTca cy>Kenne Benemibix cocynoB (tok KopoiiapHbix nen cnnmaeTCH c 21,5 «o 17,5 mji b MnnyTy), 3aTeM pacnmpenne cocynoB (noBbiineuMe flo 25 mji b MimyTy). Hpn dojiee Bbiconoii 3O3e OTMenaeTca pacniupemie Benem-iux cocy^OB (tok Koponapnbix Ben noBbimaeTca c 47 fto 150 mji b MimyTy), cy^neiine cocynoB KonennocTM. KasaJiocb 6bi, hto yBeJin- neniie TOi-ca Koponapnbix Beii BospacTaeT b pe3yjibTarre o o ni eh rnnepTOium, o^nano tok de^peimoh Beiibi b tot ate OTpeson BpeMenn cunjKaeTCH (cywenne cocyaoB). Ha pncyiiKe 9 noKaaaiio cocynopacmiipHiomee jțeilcTBKe dojibinoîî 303b! aupenajnma des KaKoro-Jindo HSMenenna kpobhhofo jțaBJieniiH. Pnc. 9.— Codana. Cepime-Jiernoe-MOBr. Phtm ii naBJiemie nocTonnubie. 1 mi aupeiiajnma odJianaeT npeodJianaionțiiM cuMnaTiinecmiM neiîcTBneM n BbisbiBaeT pac- imipeime BeneHiibix cocv^ob (tok Beiiennbix cocynoB nosniniaeTCH c 57 30 85 mji b MimyTy). Puc. 10.— BsocparorpaMMa y nejiosena (Biicițeporpa$imecKHiî moto# — 30H3 na paccTOHi-nm 18 cm ot Bepxiiero OTBepcTim nnmeBOfla). HedoJiman 303a aspei-iajmna (aM$OMHMeTimecnaH c napacnMnaTnnecnnM npe> odJiasaimeM) ycnjnmaeT, a dojibman 303a (aM^OMMMeTjmecnaH c ciiMnaTimecnuM npeodjia3anneM) topmobpit conpaTiiMOCTb nnmeB03a. Pnc. 11.— TacTporpaMMa y neJiosena (Bnciieporpa^nHecimn motos). Hedojibinan 303a aspenaJiima (aM^OMUMeTnnecKaH c napacnMnaTnnecKUM npe- odJia3aimeM) ycmiiiBaeT, a dojinman 303a (aM^OMUMeTiinecnan c cnMnaTnqecKMM npe- 224 Bonpocw necnenii^nnecKOîî $apMaKOflioaMHKn J o6jia3aTneM) topmoskt coKpaTnMOCTb. Cpe3HHH 303a (pi3OMHMeTLinecKaH) ho^th ne HMeeT a$$eKTa. Pnc. 12.— 3HTeporpawMa (roman KiiuiKa) y neJioBena (Bncneporpa$HHecKMîi MeToa). He6ojibinan ,303a a3pei-iaB (BepxnnH «pnsan). IlocJie BBe3ennH npenapara 883 F, npennTCTByiomero cnMnaTMKOMMMeTK- necKOMy 3etîCTBino, a.apenanPiH CTaiiOBiiTcn iicKJiiowreJibHO napacnMnaTiiKOMWMeTK- ’recKiiM n Bbi3biBaeT Gojiee BnannTeJibHoe pacniupeHne cocysoB (huh^hah KpnBan). Pnc. 18.— (OnbiT 1938.) Bo^ibinan 303a a3peiîajinna (20 y), HBJimomaflCH aM#OMWMeTiinecKOfî c cnMnaTWHecKKM npeo6jia3anțfeM, BM3biBaeT BHanâJie pacmwpeHne cocy3OB, o^Hsanpioe aM^OMPiMeTnnecKOMy c napacnMnaTnnecKiiM npeo6jia3anneM nepBbix cJieaoB aupenajinna, BCTynaionuix b KOHTaKT c oi^eKTopHoiî TKanbio paOoniix opranoB, a 3aTeM cyjKenne cocy3OB, oOnsaHHoe pacnpe3e.neHnio b kpobm bccm BBe3en- ho# 303LI, HBJiHiomeiîcH aM(J)OMHMeTKqecKoa c cnMnaTnHecKUM npeodjiasanHeM. Ilpn OOsHcHCHiie pncyHKOB 225 Bse^eHiiPi npenapaTa 883 F, no/țaBJiHiomero BCHKoe cnMnaTHKOMHMeTnnecKoe tfeiî- CTBHe, floaa b 20 y a^peiiaJiHHa ctbhobmtch MCKJnoHHTejn>Ho napacMMnaTHKOMKMeTH- necKOiî n BbisbiBaeT tojibko pacmpipeHHe cocy^OB. OrMeHaeTCH, hto BBe^eHnH npeiiapaia 883 F, no^aBJiHionțero cHMnaTHKO- MPiMeTnnecKoe jțeîicTBne ajțpeHaJiwna, nocJieflHniî BH3Baji OKCTpaciiCTOJibi npuMbiM BOB^eftcTBiieM na cep^ennyio Mbimițy. IlocJie BBiKJnoneHHH ciiMnaTPiKOMnMeTnnecKoro geiicTBHH a^penaJiniia npenapaTOM 883 F SKCTpacncTOJibi ne nacTynajin. Ppic. 19.— (onbiT 22.III.1938.) Co6aKa. JIioMHiiaJi. IlepepesaiiM ^JiyjK^aiomHe IiepBbl. JlHKOHZț JTJIH HeCBepTMBaeMOCTH KpOBU. Ilpn noMOiițn MeTO^a Mapny 3anncbiBaeTCH h BbrmcJiHeTCH tok JieBOîi OeapeHHOîî seun (BepxHHfl Kpnpan) pi tok npapoîi Oe^peiiHOii BeHbi (cpe^HHH KpiiBaa). Hmjkhhh KpHBan npe^cTaBJiHeT coftoiî nposniioe flaBJienne b jigboîî cohho# apTepun. OTcena- poBbiBaeTCH KOJiJiaTepaJiB JieBoîi OeflpeHHoîî apTeppm, b KOTopyio hpohbbo^htch IIHbeKIțPIH . 10 y aapenaJiKHa, BBe^eunbie b o6mee KpoBOoâpanjeuHe, Bbi3biBaiOT cnn>KeHne Tona b jieBOîi Oejțpenuofi Bene c 90 «o 48 mji b MHHyTy h cHPUKeinie Tona npaBOîi Oe^peuHoii BeHbi c 52 ^o 28 mji b MnnyTy. 3ro HBjieune oOaaaHO cymeiiHio cocy^OB, Bbi3BanH0My ajțpenajiHHOM b oOenx koh6Hhocthx. CymeHne cocyflOB npeoOjia^aeT nas o6mnM rKnepTOHnnecKPiM xțencTBneM ajțpenaJiPiHa, b peayjibTaTe KOToporo tok OeapenHbix boh jțoJDKen 6 li a 6bi Obitb GoJibine. Ta Hîe aosa aupenaJinna, BBe^eunaH b oOnțee KpoBOoGpameniie nocJie niibeKițnH npenapaTa 883 F yneJinqpiBaeT tok âenpennbix cocyflOB (c 53 jțo 85 cJieBa n c 42 no 55 mji b MnnyTy cnpaBa). Cocy^o- pacmnpHiomiie neiîcTBHe xțocTaTOnno cwjiBHOe, htoObi hgtko bbihbhtbch yBeJinnenneM Tona 6eipeHHbix Beii pi npeoițoJieTB 3$$eKT oCnițeft mnoTOiinn, Bbi3biBaeMoiî a^pena- jihhom nocJie BBezțeHUH npenapaTa 883 F , KOTopbift cTpeMHTcn chiisktb kpobotok. O^riano, nan 6mjio xioKaaaiio, cocy^opacnnipHiomee fleîicTBMe a^penajnma nocJie BBe^eunn npenapaTa 883 F hbjih6tch napacHMnaTHKOMnMeTHHecKUM (nocpetf- ctbom aițeTiuixoJiPiHa, ocBoOoTKjțenne KOToporo Bbi3Bano a^penajinnoM). flaJinneilmnii onbiT no^TBepjK^aeT aTy rnnoTesy. Bboji;pitch aTponnn b Jiesyio 6e«peHHyio apTepnio. TaKKM o6pa3OM cnMnaTPiKOMMMeTunecKMîî 9$$eKT nojțaBJiHeTcn bo bcom oprannsMe npenapaTOM 883 F, BBenennbiM b o6njee KpoBOoOpaiițeHne, a napacnMnaTHKOMHMeTPi- qecKnĂ 3$$eKT nojțaBJien aTponnnoM tojibko b jieBoft KOHenHocTU. AupenaJinn, BBezțennbift b toS me jț03e 10 y B oânțee KpOBoo6pamenne, BbisbiBaeT Bnje pacinnpenne cocy^OB (ot 25 jțo 42 mji b MnnyTy, hhjkhhh KpnBan) b npasoft KonenHocTPi (KOTopan noflBeprajiacb tojibko jțeftcTBiiio npenapaTa 883 F n ne 6biJia aTponnHH3npoBaHa) pi ne 0Ka3biBaeT noani nnnanoro jțeftcTBBH b KOHennocTn, KOTopan -orțHOBpeMenHO noTțBepraJiacb fleiicTBPiio npenapaTa 883 F, BBenennoro b oGnțee kpobo- o6panienne (nojțaBJiHiomero napacnMnaTPiKOMHMeTnnecKoe jțeîîcTBne). CjieițOBaTejibHO, na oOnaâoTanuoîi TannM o6pa3OM HonemiocTH aupenaJinn ocTaeTcn HeaKTUBHbiM. 3tot onbiT noKasbiBaeT, hto cocy^ocy^MBaioniee ^eiicTBiie a^penaJinna na ijojiom tkhbothom o6H3ano aM^OMPiMeTPinecKOMy fteîîcTBiiio c cnMnaTnnecKHM npeoftjiaflanneM. 3to nefîcTBwe hbjihotch aM$OMPiMeTPinecKnM, thk nan npn oSpaOaTbiBaHun cocy^on cnMnaTMKOJiiiTimecKMM BențecTBOM, oho cTanOBUTcn napacHMnaTHKOMUMeTnnecKnM, a ec.Jin cocy^M oOpaftaTbiBaioTCH npenapaTOM 883 F n aTponnnoM, 3$$eKT ne nacTynaeT. ’Phc. 20. — (OnbiT 15.III.1938.) Codana. JIioMnnaji. IlepepesaHHbie 6jiy?K- Țțaiomue nepBbi. JlnKOiizț flJin HecBepTbiBaeMOCTH Kposn. npn noMOimi MeTO^a Mapny sanucbiBaeTcn tok npanoft h JieBoîî GenpeiiHbix bch. OGiițee nponnuoe jiaBJieHPie HSMepneTcH b cohhoîi apTepwn. JTeBan (je^penHan apTepnn npenapwpyeTCH c tom, htoGm mojkho 6bijio ebo^rtb b o^ny n3 KOJiJiaTepajieft pasJiHHHbie BemecTBa. 5 y aupenaJinna, BBeneiiHbie b Jiesyio 6ezi;peHHyio apTepnio, Bbi3biBai0T oneiib neTKoe MecTnoe cocynocyrKenne. Kpobotok b JieBofi 6eapeiiHOPi Bene (cpe^imn Kpii- Ban) cnnmaeTCH c 60 ao 15 mji b MnnyTy. IIocJie a^penaJiiiiiOBoro cocyaocyjKeHUH hbcto OTMenaeTcn $asa pacmnpeHHH cocynoB. HacTo 3Ta $a3a cjiuiukom aJinTeJibiian, hto6bi mojkho 6biJio ee oS'bHCHUTb cocyițopacniiipHioirțwM (napacnMnaTiiKOMHMeTimecKiiM) neiicTBneM aupenajinna. Bos- mojkho , hto ona oOnsaHa MecTHOMy oSpasoBaHnio rncTaMiina, Bbi3BaHH0My cyjKenneM cocy^OB. OnbiTbi b btom iianpaBJieHiin npo^oJintaioTcn. 15 - c. 290 226 Bonpocbi Hecnenn^nqecKOH #apMaKOflHnaMHKn B jieByio 6enpeHiiyio apTepmo bbo^iitch npenapaT 883 F, hto6m no^aBKTb cnMnaTHKOMHMeTnnecKOe neiîcTBiie. Ta hw nosa a^penajinna (5 y), BBenennaH nocJie nH’teKițnn npenapaTa 883 F b JieByio 6enpennyio apTepnio, BbisbiBaeT pacninpeHne cocyftOB. KpoBOTOK b jieBOtî 6enpenHon Bei-ie yBeJinanBaeTCH c 43 #o . 85 mji b MmiyTy. Hpn o6pa6oTne jieBoîi KoneniiocTH aTponm-iOM (BBeneiiHbiM b jieByio 6enpennyio apTepnio) nocJie npenapaTa 883 F HHteKițMH 5 y anpeHaJinna b JieByio 6epneiiHyio apTepwio ne oi-tasBiBaeT 6ojibine iinKanoro 3$$enTa (onbiT Bnnsy ii cnpaBa). 9tot onbiT nonashiBacT, hto cocy^ocywiBaiowiH 3<{)$eKT a^penaJinna na neJioM jkubothom o6H3an aM^OMHMeTnnecKOMy neftcTBiiio c cHMnaTBqecKMM npeo6jiananneM r tbk nan npn o6pa6oTKe KoiieniiocTn cnMnaTHKO$peiiaTopHbiM BențecTBOM Ta ?ne nosa aupeiiajinua Bbi3biBaeT pacnmpenne cocyjțOB, a npn o6pa6oTne criMnaTnKO^penaTOp- HblM BențeCTBOM H aTpOHHHOM anpeiiaJIKH CTaHOBHTCH HeaKTMBHblM. Puc. 21.— (OnbiT 28.VII.1939.) Co6ana. JIiOMimaJi. PerncTpwpyeTcn penyp- peHTHoe nanjienue b nepn$epnnecKOM OTpesne 6enpennoii apTepM. Bcanoe pacmn- penne cocynoB KonennocTn BbiHBJiHeTcn cHinKenneM penyppenTnoro nanjieimn, a BCHKoe cyJKenne cocynoB— noBbiinenneM peKyppenTiioro n^EJieimn. KpnBbie A, B, C n 3 (cJieBa) nonasbiBaiOT neiicTBne BO3pacTaiomiîx no3 anpenaJinna, BBeneniibix b neHTpaJibHbift OTpe3OK 6enpeHHOîi apTepnn. A^penajmn, BBenennbiiî TanuM o6pa3OM- nocTynaeT nepes anacTaMO3bi b cocynbi nonenuocTn. flosa 0,1 y anpenaJiHiia BbisbiBaeT pacmwpenne cocynoB, nosbi 1 n 3 y Bbi3biBai0T cynwi-ine cocynoB, KOTopoMy npen- mecTByeT $a3a pacniupennn cocynoB, a ftosa 10 y Bbi3biBaeT cymenue cocynOB. Kpn- Bbie 1, 2, 3 n 4 (cnpaBa) noKa3biBaioT nedemne Tex me no3 anpenajmna DvCJie BBe^e- hhh npenapaTa 883 F, nonanjimonțero cnMnaTHKOMnMeTnnecKnîi 3$$enT. Bce ^O3H BM3biBaioT pacniwpenne cccy^OB, BO3pacTaioinee c yBeJTnnenneM jțosbi aapenaJinna. B otom onbrre BbiKjnoneno nojiriocTbio cnMnaTHKOMUMeTHHecKoe jțeîicTBiîe a^pe- naJinna npn noMOinn npenapaTa 883 F. CoxpauneTCH tcjibro napaciîMnaTHKOMHMe- Tunecnoe neftcTBne ai^eTHJixoJinna, ocBoOoH^enne KOToporo Bbi3Bano anpenaJinnoM. KpnBbie noKasbiBaioT, hto Bbi3Bannoe b 3thx ycJiOBnax paciuiipenue cocy/țOB TeM ciiJibiiee, neM 303a anpenaJinna Oojibme. 3to pacninpenne cocyjțOB HBJiHeTcn pe3yjn>- TaTOM oOpasoBamiH aneTMJixoJinna. CTMMyjmpyioinee neîicTBiie a^penaJinna b otiio- ineHM o6pa3OBannH aițeTMJixoJiniia B03pacTaeT c yBeJinneiineM npriMeneniioii ^03br a^penaJinna. Pnc. 22.— (OnbiT 13.IV.1940.) ,Ho3a 5 y a^penaJinna (aM^OMHMeTnnecKan c cwMnaTMnecKnM npeo6jia,ițaiiiieM) Bbi3biBaeT yBejmnerine nposnnoro naBJierinn. Ilocjie BBenennH 33epnna, cnocoOcTByioinero neiicTBnio aL,eTmixoJinHa, ocBOâoMî^enne KOToporo Bbi3Baiio aapenajinnOM, 3Ta we flosa cTanoBiiTcn aM^OMKMeTnnecKOîi c napacMMnaTnnecKnM npeo^JiaițanneM n BbiabiBaeT pacinnpeniie cocynOB. IlocJie BBe^e- hm aTponnna, nonanjimonțero ^eiicTBiie aneTn.JixojiwHa, Ta n^e nosa anpenaJiHHa CTanoBUTcn ncKJnonnTejibno cHMnaTHKOMnMeTnnecKOli n Bbi3biBaeT Oojiee BnaniiTeJibHoe cyîKCHRe cocynoB, neM npn BBeaenwn toîi we K03H a^penajiniia no nnbeKnnn aTpo- nmia (Rpiinan cjicbo). Pnc. 23.— CxeMa aM$OMHMeTi'i3Ma anpeTiajinna. AM$OMHMeTnnecKwîi 3$$eKT a.npenajinna KOJieSJîeTcn b 3aBncnM0CTii ot nocbi. HeOoJibiniie nosbi hbjihiotch aM$o- MnMeTnnecKHMM c napacnMnaTiniecKiîM npeo6jianaiineM (ciTMiiaTnKOMMMeTwnecKHii a$$eKT, o6H3ariHHft coOcTBennoMy neficTBHio a^peiiajnina, cJiaOee 3$$enTa aneTiijixo- Jimia, ocBo6o?nneHiie KOToporo Bbi3Bano anpeiiaJiniiOM). Bojibinne n03bi anpenajimia hbjihiotch aM^OMiiMeTnnecKnMii c cnMnaTiniecKHM npeoâjiananneM (cuMnaTMKOMUMeTimecKnfâ a^eKT, oOHBanHbiii coOcTBemiOMy neft- ctbiiio aapenajinua dojiee snaHMTejibHbin, neM 3c{)$eKT aneTnjixojiuna, ocBo6o?nneHHe KOToporo Bbi3Bano anpenajmnOM). O6a neîîcTBnH BospacTaioT c yBeJiniienneM aosbi. Onnano cnMnaTHKOMKMeTHHe’ cKoe neîîcTBne noapacTaeT 6bicTpee, neM aKTnBnpyioinan cnoco6riocTb. 06a nencTBiiH MoryT 6biTb BbiHBjienbi jțByMH jihhhhmh, npnHeM jihhmh napacHMnaTiinecKoro neiicTBiiH nanimaeTCH Bbime 11 nonnuMaeTCH 6biCTpee. O6e jihhhh cKpenmBaioTCH b Toane, rne 06a neiîcTBnH ypaBHOBeniHBaioTCH (HSOMHMeTHHeCKafl £033). OChncneune pwcyHKOB 227 Hn?Ke cxeMa nsoCpamaeT: a) neîicTBMe BoapacTaioiunx no3 a^penamiHa na hobom >khbothom ; 6) geiîcTBne BoapacTaionțnx n<>3 anpeHajmiia na hchbothom, o6pa- SoTauHOM npenapaTOM 883 F (ciiMnaTHKO^penaTopHoe BemecTBo); e) neiicTBiie B03- pacTaioLanx jțOB anpenajiniia na zkhbothom, oâpaâoTannoM aTponnnoM (napacuMnaTn- Ko$penaTopnoe BeineciBo). Pnc. 24.— (OnbiT 4.VI.1939.) CoGana 12 nr. Jlminnaji. Bsepxy: oânjee KpoBHiioe saBJieiiiie. Bnnay: peKyppenTiioe n^BJienne 6enpennbix sen. Bcmtoe cynwiine cocynoB KoneunocTH BbiHBJineTcn no^HHTneM n Bcnnoe pacmiipeiine cocynoB — cnn- îKenneM KpuBoîî peKyppei-iTHoro naBJienHH. A. Paspes norpanimnoro cuMnaTnnecForo CTBOJia na yponne noHci-înrțM bmbbi- naeT npe3BbiqaîiHoe pacnnipeHHe cocynoB nncnJiaTepaJibiioft 3anHeîî noneRHOCTii. B n C. nocJie paspeaa pasnpamenne nepmJiepnnecKoro OTpesna cnMnaTmecKoro CTBOJia Bbi3biBaeT ne cy^nenue, a pacmnpenne cocynoB. Hepe3 K3PecTHoe hhcjio MnnyT to we paanpanteHne ciiMnaTnnecHoro CTBOJia Bbi3biBaeT cyn^enne cocynos. 9to noHBJienne ncTOJiKOBbiBaeTcn cJieayioninM oSpaaoM. IlocJie pa3pe3a nonc- nn^noro cnMnaTnnecKoro CTBOJia HHTeppeanTKBHoe OTHomenne yMenbmnjiocb. Pa3- apameHne cuMnaTunecnoro cTBo.na b B k C Bbi3BaJio oâpasoBanne cnMnamna, koto- pbin na H3MenenHMX TaKHM oâpasoM cocy^ax HBJineTcn aM^OMMMeTnnecKUM c napa- cnMnaTimecKiiM npeoâjiananneM. UocJie toto nan npoxonRT b /ț TopMOJKenne (bbi3- Bannoe pa3pe3OM ciiMnaTnnecKoro CTBOJia), to w pasnpancenKe cnMnaTnnecKoro CTBOJia Bbi3biBaeT oOpasoBaiine cnMnaTnua, KOTopwft MMeeT aM^OMMMeTnnecKoe ^eii- CTBne c cHMnaTnnecKUM npeoâJianarineM n Bbi3biBaeT cyjKenne cocynoB. 3tot onbiT ^OKasbiBaeT, mo cnMnaTnn mohwt âbiTb cocynopacmnpnioinnM min cocynocyMmBaioiniiM, b 3aBncnM0CTM ot nnTeppeaKTMBHoro oTiioHiennn cocynoB. Puc. 25.— (OnbiT 7 .VII.1939.) CoSana. JIioMnnaji. PenyppeHTHoe ^anjieinie b ofli-ioft ns Geapennbix Beii. JleBan KpwBan nonasbiBaeT, hto pa3ftpa?KeHiîe noncnnn- noro cMMnaTnnecKoro oi^ejia Bbi3biBaeT cy^nerme cocy^OB cooTBeTcTByiomeiî noneH- HOCTii c nocJie^yiomen Jiernoîî $asoîi pacninpennn cocyflOB. Jlunnn cnpaBa npe^cTaB- jiniOT coâoîî 3(p$eKTbi pasapameniin noflcnnqnoro cuMnaTiinecnoro OT^CJia nocJie bckpm- thh 6piomnoiî hojioctii nuiBOTiioro n noJiynennn mona. Ono npon3BO,n;nT pacnmpenne COCVflOB. TamiM ofipasoM, BM3Bannbiîi hiok o6vcjiobwji cnn^enue niiTeppeaKTiîBHoro OTiiouieiiiiH, npeBpanjaioinero aM$OMHMeTHHecKiift 9$$eKT c cnMnaTunecnuM npeoâjia- SanneM b aM^OMHMeTnnecKnft 9({)({)eKT c napacnMnaTHnecKHM npeoâJiajțanneM. OnbiTbi piicynKOB 24 h 25 ^onasbiBaiOT, mo o$$eKT, BHSBannMît a^penaJinnoM, saBnciiT ot ;n;03bi (npaBHJio MaJibix n 6ojibmnx 303) n MHTeppeaKTUBHoro OTnonienim (npaBUJio BHTeppeaKTiiBiioro OTnoinenun). TaKMM oâpaaoM pasapameiine cnMnaTnqecKoro OT^eJia n cJie^oBaTejibiio cRMiia- Tiin MoryT nMeTb cocyjțopacniiipnionuTH mjiii cocy«ocy^KMBaioni;nii 9$$ei;Tbi. Puc. 26.— (Orbit 1939.) JțeîicTBwe pasiibix rob a^peiiaJimia jțo 11 nocJie BcnpbiTHH 6pioiunon nojiocTn 11 noTnrnBaiiHH BiiyTpennocTen (onepaițwn, BbiBMBaiomaH o6n.uiii iuOk c yMeiibinenneM KHTeppeaKTWBnoro OTnonieimn b padonnx opranax). SanncbiBaeTCH odnțee EaBJienne n connoîî apTepnn n penyppeHTnoe ^aBnenne b nepn- (pepnqecKOM OTpeane npaBOîî 6e,n;peiiHOM bciim. flosa 1 Y a/rpeiiaJinna Bbi3biBaeT ro aC^OMnnaJibHoro rnona cHMwei-ine oânjero saBJiennH (A—1) n pacumpenue cocvji.ob Bahnei! KonennocTn (aM$OMHMeTnnecnoe jțeiicTBMe c napacnMnaTnnecKMM npeodjia- HauneM). ITocJie aGzțOMHiiaJibnoro mona Ta n?e 303a Bbi3biBaeT Te me 9$$eKTbi (A—2), no 3iiamtTeJibHO Oojiee nnTericnBHHe (aM$OMMMeTMHecKoe jțeftCTBne c napacnMnaTnne- ckhm npeo6jiajțanneM). flosa 6 y, HBJinionTancH yme aM^OMiiMeTmecKOii c cwMnaTK- necKiiM npeoâJiajțamieM, cocyAocy^KBaiomeîi no a6nOMRnajibnoro mona (B— 1), Bbi3biBaeT cHMJKenne npOBnnoro naBJienwn n pacumpeune cocynoB b KonennocTM nocJie aSnOMunajibHoro mona (B—2). Te «e pesyjibTaTM, em;e GoJiee neTKiie c 14 y anpenajinna (C—1 no mona n C—2 nocJie inona). WnTeppeaKTMBHoe OTiioinenne cocynOB yMenbmaeTcn b Tenenne niona. ITpnMoe cnMnaTnKOMMMeTnnecKoe ne^CTBiie cJia6ee. 15* 228 Bonpocti iiecnnn$HnecKon $apMaKo^nnaMHKn Puc. 27.— CoGana. JIiOMnuaJi. 3anncBiBaeTCH oOiiiee KpoBnnoe ^aBJienii (hhjkhhh KpHBaa) n kpobotok 6eApennon bghh o/țiioii 113 KoneHHocTen (BepxnHH KpnBan). Meroa Mapny. Ha Bepxneiî KpnBOii paccTOHiine Mem^y 3y6naMH npe^CTaBjmeT co6oîi BpeMH, cooTBeTCTByionțee KpOBOTOKy Oeflpennofi boiim, paBHOMy 8 mji b MnnyTy. Bchkog cyjKenne cocy^OB cunmaeT kpobotok âe^pennoîî Benti n y^JimineT paccTonnne Mewvțy syGițaMH. BcHKoe pacninpenne cocy^OB yBeJinnnBaeT kpobotok Ge^pennoii Bem>i n yKopânuBaeT paccTOHiine Mewțy sydnaMn. AneTHJixoJiHH ^o aTponnna, EBe^eiinoro b Oejțpeiinyio apTepnio, BtiBbiBaeT pacurnpenne cocy^oB (aM^OMHMeTiinecKoe sencTBiie c napacHMnarmnecKnM npeoGjia^anneM). HocJie aTponnna Ta we jțosa BM3MBaeT cymenne cocy^OB. ATponnn npennTciByeT npaMOMy napacnMnaTHKOMMMeTnnecKOMy aeîîcTBnio arțeTHJixojiniia. nocJie aTponnna octoctch tojibko KOcBeniioe ciiMnaTimo- MHMeTnnecKoe ^eficTBne (nyTeM oOpasOBaniin cnMnaTnna), BbisBiBaioinee cyJKenne cocyjjOB. B otom onBiTe nan aTponnn, tok n aneTHJixojmn EBO^njincB b Oe^pennyio apTepnio. Ou noKa3LlBaeT, hto oGpasoBanne cnMnaTnna npn nocpencTBe CTiiMyjin- pyionțero B03,neiîcTBHH arțeTHJixojinna nponcxo^iiT b paOoneM oprane. Pnc. 28.— Eonina. y^ajiennbre Ha^noneHiinKH. ATponnn ne bboshjich. 5 y a^penajinna n 0,5 y aițeTnjixojnina BBi3biBaioT coKpamenne MnraTeJibHoft nepenoimn 6ojiee cnjibHoe, neM coKpameune, Bbi3Bannoe aapenajinnoM b OTcyTCTBnn aițeTHJixo- Jînna. B OTnouiannn KpoBnnoro ^aBJiennn jțosa 0,5 y aneTnjixojinna hbjihotch airra- ronncTimnoii Gjiaro^apn cBoeMy npnMOMy napacnMriaTnKOMHMeTnnecKOMy aeîîcTBHio. B OTHOinennn MnraTejiBHoft nepenoimn aițeTHJixoJimi ne iiMeeT napacBMnaTnKOMn- MeTnnecnoro aefîcTBnn. Ou jțeîîcTByeT Jînnib nocpejțcTBOM cnMnaTiiKOMHMeTnnecKO- jțeiîcTBHH (npn .jiocpe^cTBe cnMnaTnna, ocBoOozK^eime KOToporo oh Bbi3binaeT). Pnc. 29.— Kouma. y^ajiennbie HaHnoHennnKH. ATponnn ne bbo^hjich. 5 y aapenajinna BBi3biBaiOT coKpameune MnraTeJibHOîî nepenonKH. Bto coKpameune ycii- jiHBaeTcn c BOspacTanneM jțosbi arțeTnjixojinna, KoGaBJiennoft k a^țpenajinny. Ha MnraTeJibnoiî nepenoime o6a BențecTBa hmciot cnnepreTHnecKoe TțeîîcTBne. Ha MnraTeJibHon nepenoime npnMoe napacnMnaTHKOMiiMeTnnecKoe aeăcTBne aqeTHJixojinna ne OTMenaeTCH n npoHBJiHeTcn tojibko ReiîcTBne cnMnaTnna, ocbo- 6o?KfleHHoro b pa^oneM oprane BMemaTeJiBCTEOM aițeTHJixoJinna. 3to KOJinnecTBO cnMnaTnna, TeM 6ojinine, neM BBiine npriMeiieiinon jțosa aițeTHJixojinna. Jțe^CTBne cnMnaTnna, GCBO^om^eune KOToporo BbisBano aLțeTHjixonnnoM, npncoefl'nnHeTCH k coGcTBeHHOMy cnMnaTHKOMHMeTBHecKOMy ^eiîcTBnio a^penajinna. Ha cocyaax (A) ajțpenajinn BBi3BiBaeT mnepTonnK) (aM^CMBMeTnnecKoe pțeîîcTBne c cnMnaTHnecKHM npeo6jia^anneM). Hpn aoSaBJiennn aițeTBJixojnina k aapenajinny nojiynaeTcn aM$o- MnMeTnnecKan c napacnMnarmqecKKM npeo^JiajțanneM cmccb. B to BpeMH nan Miira- TeJiBnan nepenonna ctfjiajțaeT tojibko cnMnaTHKOMiiMeTimecKoii peaKTnBiiocTBio, cocy- 7i;bi ofoiajțaiOT oâeiiMn peaKTHBHOCTHMH. Pnc. 30. — (Ohbit 20.IV.1940.) Codana 17 kt. JIioMnnaji. TeponH. y^ajien- HBie HaanoqeHHHKn. BBepxy: o(>mee flaBJienne. Bnuay: peKyppeiiTHoe /țaBjienne b 6e,n;peHHOiî Bene. AițeTnjixojinn BBi3BiBaeT jțo aTponnna mnoTonnio, nocJie. aTponnna rnnepTOnnio. HocJie aTponnna, noftaBJUiiomero napacnMnaTHKOMnMeTHnecKoe npnMoe ^eîîcTBne aLțeTHJixojinna, coxpanneTCH tojibko cnMnaTHKOMnMeTnnecKoe ^eiicTBiie cnMnaTnna, ocBoâom^enne KOToporo oSnaano aițeTHJixojinny. Pnc. 31.— KoniKa. y^ajieminie naanoneHHHKH. BBepxy: KpOBHiioe HaBJienne. Bnii3y: MnraTeJiBnan nepenoima. BpeMH: 30 cenyim. EoKanHiisaițiiH hîhbothofo jjjih ceiicn6njiH3annn MnraTeJibnoii nepenoimn k AeîicTBnio a^penajinna. A-rponnuiisaniiH îKnBOTHoro .hjih BbiKjnonenHH bchkoto napaciiMnaTnKOMiiMeTnnecKoro seiîcTBHH KaK a^penajinna, TaK n aneTHJixojinna. 25 y aapeiiajiima n 2 y aițeTnjixojinna BBi3BiBaiOT oâmyio rnnepTOnnio n coKpamenne MiiraTeJiBiioii nepenonKH na Miioro dojiee Bnann- TeJiBHoe, neM Ta me ^O3a aapenaJinna 6e3 aițeTHJixojinna. HocJie aTponnna ocTa- ctch tojibko cKMnaTKKOMKMeTHHecKHîî o$(J)eKT cnMnaTnna, ocBoOom/țeiiHe KOToporo BBI3BaH0 aHeTKJIXOJIHHOM. 06bHCHeHIeKTaM aițeTnjixojinna. B ii C. HBJienne oOpaTHoro jțeiîcTBHH 6ojibuie ne nacTynaeT, ecJin opran npejț- BapnTeJibHO o6pa6aTbiBaeTcn npenapaTOM 883 F, nojțaBJinioiițnM /țencTBiie cHMna- Tnna, ocBoGom^enne KOToporo Bbi3Bano arțeTHJixojiHHOM, necMOTpn na to, hto ^osa BBO/țHTCH IIOBTOpHO 40 pa3 (BMeCTO 26). HBJienne KyMyjinunH ne nacTynaeT, ecJin opran npe^BapnTeJibHO o6pa6a- TbiBaeTca aTponnnoM, no^aBJiniomnM napacHMnaTHKOMHMeTHnecKoe .rțeiîcTBHe aițeTnji- xojinna, no no3BOJiniom;nM odpasoBanne cHMnaTHiia, BbiabiBatomero HBJienne oâpaT- Horo aeiîcTBHH. Ilpn aoOaBJiennn npenapaTa 883 F TopMomenne ncnesaeT, OTKyjța cJie^yeT, hto HBJienne Bbi3Bano cHMnaTnnoM. Pnc. 33. — Ronenuan no^B3,0,0imn KnniKa Mopcnoii cbhhkh (iipojțojibnoe bojiokho). OKcnreHHpoBannbiiî pacTBop Tnpoae 38°. A. HBJienne KyMyjmițnn, npHBbiKannH h oOpaTnoro ^eftcTBnn (TopMOKenne), BbisBannoe /i,O3Oiî 3 y arțeTHJixojinna, npnMenenHoîî noBTopno 26 pa3. B n C. npn oOpaOoTKe oprana aTponnnoM HBJienHH KyMyjinițnn ne nacTynaeT Oojibnie, no oOpaTiioe ^eiicTBiie 6ojiee BbipameHiioe: napacHMnaTHKOMHMeTHnecKoe jjeîicTBne aițeTnjixojinHa ne nacTynaeT n ocTaeTcn tojibko TopMO3Hmee ^eâcTBHe CHMH3THHa. nocJie BBeaennH npenapaTa 883 F (no/țaBJinioinero cHMnaTHKOMHMeTnnecKoe aeficTBne cHMnaTHHa) n aTponnna (no^aBJimomero napacHMiiaTHKOMHMeTHnecKoe ^eiîcTBHe aițeTHjixojinua) tc we jj,03bi aneTnjixojinna, npnMeHeHHbie tbkhm hw o6pa- 30M ne Bbi3biBaiOT Oojibine HHKaKoro flencTBnn (npasan nacTb kphboîî C). Pnc. 34. — Ho^Ba^omnaH KiimKa npojinna. PacTBop Tnpo/țe 38°. Am$omhmc- thsm nona Ca. HeOojibman jț03a Ca CI2 (0,02), 9$$eKT KOTopoîî HBJineTCH aM$OMHMeTHnecKHM c napacHMnaTnnecKHM npeoOjiajțanneM, BOBGym^aeT opran, tbk nan napacHMnaTHKO- MHMeTnnecKoe «eftcTBHe nona K, BMemaTeJibCTBO KOToporo Bbi3Bano Ca, npeo6jiaji;aeT iia^; coOcTBennbiM cnMnaTHKOMHMeTHnecKHM aeiîcTBHeM nona Ca. Bojiee BMconaH jțosa Ga CI2 (0,1), 3$$eKT KOTopoîî aM^OMHMeTnnecKHii c cnMnaTnnecKHM npeoGjiasa- nneM, Bbi3biBaeT TopMomeiine, tbk kbk coâcTBenuoe cnMnaTHKOMHMeTimecKoe seiicTBHe nona Ca npeoOjia^aeT Ha^ napacnMnaTHKOMHMeTiinecKHM jțeiîcTBHeM K, BMemaTejib- CTBO KOToporo BbI3BaH0 HOHOM Ca. Pnc. 35.— no^B3^oninaH KnniKa GeJioîî Kpbicbi. PacTBop Tiipo/țe 38°, Am$o- MHMeTH3M HOIia K. HeOojibinan 303a KCI (aM$OMHMeTnnecKaH c cnMnaTnnecKHM npeoOjia^anneM) Bbi3biBaeT TopMonwiiHe, noTOMy hto cHMnaTHKOMHMeTHHecKoe AeiicTBne nona Ca, BMemaTeJibCTBO KOToporo Bbi3Bano hohom K, npeoOjia^aeT iia^ț coâcTBennbiM napa- cHMiiaTHKOMHMeTHnecKHM fleHCTBHeM nona K. Bojiee BbicoKan /țooa KCI (aM$OMHMe- THnecKan c napacHMnaTnnecKHM npeoOjiajțanneM) BbisbiBaeT BOBGynmenne, noTOMy hto coGcTBeniioe napacnMnaTHKOMHMeTHHecKoe ffeiicTBnc nona K npeoOjia/țaeT na;ț chm- naTHKOMHMeTnnecKHM ^eîîcTBHeM nona Ca, BMemaTeJibCTBO KOToporo Bbi3Bano hohom K. Pnc. 36.— fleBCTBeiiHan MaTKa Mopcnoii cbhhkh. PacTBop Tnpo^e 38°. OOpaT- Hoe aencTBHe nona Ca nocJie o6pa6oTKn oprana nocpescTBOM KCI. KpHBan cJieBa. HeOoJibman 303a CaCI2 (aM$OMHMeTHnecKan c napacHMnaTHKO- MHMCTHnecKHM npeo^JiaflaHHeM) Bbi3biBaeT BO36y?K^eHHe, h Oojiee BbicoKan fl03ă (aM$0MKMeTimecKaH c cHMnaTHnecKHM npeoOjianaiiHeM) BH3biBaeT TopMomenHe oprana (cm. Jieren^y pnc. 34). Cpe^nnn KpHBan. Tot me opran o6pa6aTbiBaeTCH npeasapHTeJibno 0,2 KCI, noBbimaiom;HM napacnMnâTHKOMHMeTHnecKyio peaKTHBHOCTb b OTHomeHHii nona K. Ta me jțosa CaCI2 (0,2), onasasman aM^oMHMeTHnecKnîi 3$$ckt c cHMnaTHnecKHM 230 Bonpocu HecneițH$HnecKOH (JapMaKoaHHaMHKM npeoOJia^aHneM, TopMO3Hiițnii (KpHBan cJieBa), ctohcehtch nocJie KCI aM#0MHMeTii- HecKOâ c napacHMnaTnnecKHM npeoOjiaflaimeM h BbisbiBaeT BosOym^eHHe. HeoGxo- ^wMa 303a 0,5GaGI2, HTodbi nojiynHTb aM^OMiiMeTHnecKHH o$$eKrr c cHMnaTHnecKHM npeoOjiaîțaHHeM (TopMO3Hmntt). IlapacnMnaTiiKOMnMeTMnecKaH peaKTHBHOCTb b OTHonieiiHii nona K noBLimena fteîîcTBneM KCI h BCJiejțcTBne STOro H3OMHMeTHHecnaH Toana cflBHiiyTa BnpaBO. flosa 0,2 GaGI2, OMBnian o6pa6oTKH KCI aM$OMHMeTnnecKoft c cHMnaTHnecnHM npeoftjia- flauneM, CTaHOBHTCH aM^oMHMeTHnecKOîî c napacHMnaTimecKHM upeoOjia^aHHeM h BM3biBaeT BO30y?K^eHne (cm. cxeMy aM$0MHMeTH3Ma nona Ga). KpHBan cnpaBa. OpraH oOpaOaTbiBaeTcn 6ojiee bmcokoîî «030îî KGI (0,35). Ilpn noMonțn 0,4GaGI2 nojiynaeTcn BO36y?KHeHHe h aoaa 0,5, KOTopan na cpe^neii kphboîi ObiJia aM$0MHMeTHqecK0â c CHMnaTHHecKHM npeoOjia^aiiHeM (TopMOsnineîî), CTaHOBHTCH H30MHMeTHHeCK0SÎ (c 3aMeTHbIM 3({)$eKT0M) . Pnc. 37.— no^Bsuomnan KHnina 6eJioiî Kpbicbi. PacTBop Tripode 38°. 0,05 KGI (aM^OMUMeTunecKaH ,n;03a c CHMnaTunecKHM npeoOjiaaaiineM) Bbi3biBaeT topmo- Mțeane, oOnaaHHoe aM^OMHMeTHnecKOMy 3$c{)eKTy c cHMnaTHnecKHM npeoOjia^aHweM 3T0iî flO3M. GnMiiaTKKOMWMeTHHecKoe .qeîicTBiie nona Ga, BMeinaTeJibCTBO KOToporo Bbi3Bano hohom K, npeoOjianaeT ria^ț coGctbchiibim napacHMnaTHKOMHMeTHnecKHM ^eHCTBHGM nona K. Ka$enn (0,04) BbiKjnonaeT napacHMiiaTHKOMHMeTnnecKyio peaK- THBHOCTb B OTHOHieHHH HOIia K II npenHTCTBeiOT BO36yM^aiOmeMy H6HCTBHIO nona K. TaKHM oOpasoM cHMnaTHKOMHMeTHHecKoe ^eficTBiie nona Ga, BMeinaTeJibCTBO KOToporo BM3BaHO hohom K, ne ypaBHOBeinnBaeTcn Oonbine napacnMnaTHKOMKMeTH- HecKMM «eiîcTBHeM nona K. Ta me j^osa FkCI Bbi3biBaeT 6ojiee 3iiaTiHTeJibHoe topmo- weHHe (Oojiee AJinTeabiioe). Pnc. 38. — IIo^Bs^ouiHaH Burnița OeJioîî kpmcm. PacTBOp Tupo^e 38°. OOpaT- noe aeîîcTBHe noiia Ga npn aM$OMMMeTnnecKOK A03e c napacMMnaTMHecKMM npeoOjia- ^aiiHeM nocJie KO^enua. HeOoJibinan ^O3a GaGI>, oOjia^aiomaH aM^OMHMeTiinecKiiM ^eiicTBneM c napacnMna- TnqecKiiM npeoOjia^auneM, BbisbiBaeT coKpameHPie oprana, TaK Kaiț napaciiMnaTKKO- MUMOTnnecKoe fleiicTBMe nona K, BMeinaTeJibCTBO KOToporo Bbi3Bano hohom Ga, npe- oOjiajțaeT iia^ codcTBenubm cuMnaTMKOMWMeTnnecKnM ^eiicTBKeM nona Ca. IlocJie KO$enHa, KOTopbiiî npenHTCTByeT napacnMnaTHKOMnMeTnnecKOMy nencTBiiio nona Ga, OTa HO3a GaGI2 cTanoBHTcn HCKjnomiTeJibno cHMnaTHKOMHMeTnnecKOîî h BbisbiBaeT TopMonțenne. Pnc. 39.— noHB3^oinnaH Kiiniița Oenoii ițpbicbi. PacTBop Tnpone 38°. Ycnjie- HHe TopMO3Hmero TțeHCTBHH nona Ga b aM$OMHMeTHHecițoîi H03e c cHMnaTHHecnnM npeoOJia^anneM nocJie KO#enna. AM$OMHMeTHHecKan ;q03a c ciiMnaTHHecKHM npeoOjiaftauneM GaGI2 BbisbiBaeT TopMonțenne, TaK nan coOcTBennoe cnMnaTHKOMHMeTHnecKoe ^eftcTBiie nona Ga npe- oOna^aeT najț napacnMnaTHKOMHMeTHnecKHM «njencTBHeM nona K, BMeinaTeJibCTBO KOToporo BM3Banno hohom Ca. O^Hano 3to TopMO/Kemie yMeHbineno oOpaTHbiM nencTBiieM (BOsOyHțjțaiomHM) BbI3BariHbIM HOHOM K. IIpH HOMOIHH KO^GHHa BblKJIIOHaeTCH napaCHMnaTHKOMHMCTH- necKoe «encTBHe nona K: Ta me jțosa CaCI2 CTaHOBHTCH HCKJiionHTeJibHO cnMnaTHKO- MHMeTHHecKOH h BbisbiBaeT Oojiee cnjibHoe TopMOHțeHiie, neM 30 KO$enna. Pnc. 40.— IIoxB3HoniHaH KiiinKa KpojiHKa . PacTBop Tnpo^e 38°. YcnjieHne BO35y?K^aiomero fleîîcTBKH nona K npn homoihh xHiiiina. * AM^oMHMeTHHecnaH Ățosa c napacnMnaTHnecKHM npeoOjiaaaHHeM KGI Bbi3biBaeT coițpameHHe, noTOMy hto coâc'TBeHHoe napacHMnaTHKOMHMeTnnecKoe neftcTBiie (bo3- Cy^K^aioiițee) nona K ciuibiiee cHMnaTHKOMHMeTHnecKoro (TopMO3nmero) hghctbhh nona Ga, BMeinaTeJibCTBO KOToporo Bbi3Bano hohom K. Bo36y?K^aioni;ee aeHCTBHe nona K (aM^OMHMeTnnecKoe c napacHMnaTimecKHM npeoOjia^aHHeM) yMeHbmeno topmo3hihhm 3eîîcTBHeM nona Ga, BMeinaTeJibCTBO KOToporo Bbi3Bano hohom K. Bbikjiio- naeTCH c.HMnaTHKOMHMeTHnecKOe fleHCTBHe nona Ga. Hon K CTaHOBHTCH hckjiiohh- TeJibuo napacHMnaTHKOMHMeTHHecKHM n npoH3BO^,HT Oojiee CHJibHoe BO36y?K^eHHer HeM ^0 XHHHHa. 06i>HCHeHMe pncynKOB 231 Puc. 41.— IIo3B33oniHaH KnniKa npojinna. PacTBOp Tnpo3e 38°. IIpeBpameHHe TopMOsnnjțero 3eîicTBnn CaCI2 b aM$OMHMeTnnecKoîi 3030 c cwMnaTHnecKHM npeo6jia3anneM npn noMomn xnimna b Bosdy^aiomee. IlocJie Ko$en- na Ta nK3eHMH napa- CMMnaTwnecKoro ițeiiTpa w topmojkghhh cnMnaTimecKoro ițeiiTpa; npeccopHtiii pe^Jienc oGnsan BO36y?«3eHnio cnMnaTnnecKoro ițeirrpa n TopMOJKennio napacHMnaTimecnoro ițeHTpa. flaHuejionoMj. /țenpeccopHbiîi pe^Jienc hbjihotch pesyjibTaTOM B036y?K3eHiiH napaciîMnaTiinecKiix n cwMnaTunecKnx ițenTpoB c npeo6jia3anneM napacnMnarmnecKnx 3enTpoB; npeccopHbitt pe^JieKc oânsan BO36y?K3eHmo napacnMnaTnnecKKx n cnMnaTn- necKiix i^eHTpoB c npeo6jia3anneM cnMnaTHnecKMx ițeHTpoB. D. DANIELOPOLU MEMBRE DE L’ACADSMIE DE LA REPUBLIQUE POPULAIRE ROUMAINE PROBLEMES DE „PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE“ Ier Volume BASES DE LA „PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE“ ET DE LA „THfîRAPEUTIQUE NON SPfiCIFIQUE" Le „mecanisme cortico-endocrino-effecteur“ et le „mecanisme antagoniste interstimulant^ dans la pharmacodynamie et la therapeutique non specifiques (RfîSUME) A. Principes de la «Pharmacodynamie non specifijue ». Mecanisme cortico-endocrino-effecteur et mecanisme de Vantagonisme interstimulant dans Vaction des medicaments et des agents physiques Les recherches de pharmacodynamie humaine et experimentale entreprises par l’Auteur entre 1911 et 1931 l’ont conduit ă emettre â cette derniere date, l’hypothese d’apres laquelle certains medicaments agissent en influențant les facteurs naturels. L’Auteur a verif ie cette hypothese par de nombreuses recherches et il est arrive, en 1924, ă une nouvelle orientation de la pharmacodynamie, qu’il a propose d’appeler la « pharmacodynamie non specifique ». Les deux principes de base de la pharmacodynamie non specifique sont les suivants: 1. Beaucoup de medicaments et agents physiques ont deux actions: une action non speci- fique qui s'exerce en influeneant Vaction des facteurs naturels (mediateurs chimiques, ions, vita- mines, hormones, ferments, etc.) et qui peut etre la meme pour des medicaments et des agents physiques differents, et une action propre ou specifique qui, en general, est differente d'un medi- cament ă Vautre. 2. Les medicaments introduits dans l’organisme agissent sur le systeme nerveux, sur le systeme endocrinien et sur le systeme effecteur des organes terminaux et les trois actions sont inter- dependantes. Malgre le grand nombre de recherches faites par l’Auteur et ses collaborateurs durant les dix dernieres annees, il considere ce livre comme une introduction â l’etude de la « phar- macodynamie non specifique ». Dans le premier fascicule, l’Auteur n’explique que les prin- cipes de cette nouvelle orientation de la pharmacodynamie et donne quelques exemples qui resument les publications anterieures. Les fascicules qui suivront contiendront en detail toutes les recherches faites par l’Auteur et ses collaborateurs sur chaque medicament, accom- pagnees d’une riche documentation graphique. L’Auteur distingue une « pharmacodynamie non specifique norn ale » et une « pharma- codynamie non specifique pathologique ». La premiere etudie l’action des medicaments et des agents physiques sur l’organisme normal et la seconde, cette meme action sur l’organisme pathologique. La «therapie non specifique » est basee sur les principes de la pharmacodynamie non specifique. Elle comprend: la therapie activante ou ergotherapie, la therapie frenatrice ou frenotherapie et la therapie mixte. I. P. Pavlov a soutenu que l’organisme fonctionne comme un tont entier, coordonne par l’ecorce cerebrale qui le met en relation avec le milieu exterieur. L’Auteur resume sa theorie de l'equilibre des fonctions de Porganisme (basee sur les trois lois fondamentales qui reglent l’equilibre des fonctions de l’organisme (1928) et sur le schema 236 PROBLEMES DE «PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE» anatomo-physiologique du mecanisme de regulation des fonctions de Forganisme, etabli par l’Auteur en 1928). L’equilibre se maintient grâce ă deux forces antagonistes qui se stimulent reciproque- ment (antagonisme interstimulant), dont l’une predomine sur l’autre, ou par un mecanisme analogue. C’est sur Ies bases des trois lois fondamentales de l’equilibre et du schema anatomo- physiologique que l’on doit entreprendre Ies recherches en physiologie, pathologie, pharma- codynamie et therapeutique. Dans tous ces domaines il faut etudier le mecanisme cortico-endo- crino-effecteur, c’est-ă-dire l’interrelation du systeme nerveux, du systeme endocrinien et du systeme effecteur et le mecanisme de Vantagonisme interstimulant qui maintient l’equilibre des fonctions de Forganisme. Ces deux mecanismes doivent Stre etudies ensemble. B. Sur Ies differents processus qui se produisent dans la cellule effectrice de Porgane terminal^ dans la cellule nerveuse et dans la cellule endocrine 1. Insuffisance de nos moyens d ’ etude. Sur le trace des phenomenes mecaniques de la fibre musculaire, on ne peut apprecier Ies resultats que d’apres le raccour- cissement ou d’apres le relâchement de l’organe. Mais ces deux effets peuvent correspondre ă plusieurs processus (contraction, relâchement, contracture, paralysie). II faut faire une distinc- tion entre ces differents phenomenes d’apres Ies conditions ou ils se produisent. 2. Phenomenes normau x. a) Cellule effectrice (fibre musculaire). L’Auteur a decrit: une reactivite parasympathomimetique vis-â-vis de l’Ach (RP-mim-Ach), une reac- tivite sympathomimetique vis-ă-vis de la Sy (RS-mim-Sy), une reactivite parasympathomi- metique vis-â-vis de l’ion K (RP-mim-K), une reactivite sympathomimetique vis-â-vis de l’ion Ca (RS-mim-Ca) et une reactivite vis-â-vis de l’histamine (RH). Chaque organe terminal musculaire possede deux reactivites positives (R + ) et deux reactivites negatives (R —). Le rapport entre la R+ et la R — est appele rapport interreaction- nel (RIR). Les phenomenes normaux qui se produisent dans la cellule effectrice sont le pheno- mene d' excitation, qui donne la contraction, et le phenomene d'inhibition, qui donne le relâche~ ment. Les deux sont des phenomenes actifs: le phenomene d’excitation est le resultat de lai. reponse de la R+ â un facteur efficient excitateur et le phenomene d’inhibition est le resultat de la reponse de la R— â un facteur efficient inhibiteur. b) Cellule nerveuse et cellule chromaffine. Reactivite positive qui repond au phenomene d’excitation. 3. Phenomenes pathologiques. a. Fibre effectrice. a) Phenomenes: pathologiques du premier degre provoques par l’action non specifi'que des medica- ments et des agents physiques. Ce sont: le phenomene d’excito-frenation qui donne un relâchement, d’inhibo-frenation qui donne une contraction et le phenomene dd activ ation qui est toujours double, avec predominance. Ces phenomenes sont generalement ordonnes dans un seul sens. Les phenomenes de frenation empechent l’un des facteurs antagonistes, laissant l’autre intact. Les phenomenes d’activation favorisent les deux facteurs antagonistes,. mais toujours l’un plus que l’autre. Ils produisent un desequilibre dans l’antagonisme. Ils> sont toujours rapidement reversibles et ne s’accompagnent jamais de phenomenes d’egalisa- tion ou paradoxaux. Ces phenomenes que l’Auteur a pu provoquer par les medicaments et les agents physi- ques, ont egalement ete constates en pathologie. Exemple: frenation vis-â-vis de l’Ach pen- dant la fievre. RESUMfî 237 b) Phenomenes pathologiques du deuxieme degre provoques par l’action specifique des medicaments. L’Auteur n’a trouve jusqu’â present que le phenomene dy epuisement (epuisement direct paralytique, epuisement transliminaire en contracture et epuisement transliminaire en para- lysie). Areactivite complete de la cellule vis-ă-vis des facteurs naturels, excitateurs et inhi- biteurs, et vis-ă-vis des substances etrangeres comme le chlorure de Ba. Cet etat est precede par differents phenomenes: phenomene d'egalisation, phenomene paradoxal de degre, phenomene paradoxal de sens, phenomene paradoxal synergique de sens. Tous ces phenomenes entrent dans la categorie des phenomenes decrits par V v e d e n- s k i sur le nerf. On Ies rencontre en pathologie. L’Auteur explique la fin de l’acces d’asthme, de l’acces epileptique, etc., par un phenomene d’epuisement transliminaire paralytique de l’arc reflexe, qui conduit ce que l’Auteur a decrit sous le nom de cercle vicieux reflexe, ainsi que des cellules effectrices. II explique la fin de la claudication intermittente par un epuise- ment transliminaire de l’arc reflexe qui conduit le cercle vicieux reflexe avec contracture du muscle. Les phenomenes du type Vvedenski doivent se produire en pathologie. c) Phenomenes pathologiques du troisieme degre. Areactivite complete et irreversible de la cellule. Mort de la cellule. b. N e u r o n e. Phenomene activation par la digitale, la strychnine, le cardiazol, vis-ă-vis de l’Ach; phenomene de frenation par les hypnotiques vis-ă-vis de l’Ach; phenomene d’epuisement transliminaire apres une forte excitation, produite par exemple, par le cardiazol. c. Cellule chromaffine. Memes reactions que celles du neurone. L’Auteur a pu obtenir le phenomene d’egalisation et paradoxal. C. Schema du mecanisme anatomo-physiologique de regulation des facteurs de Vorganisme. Theorie de l'equilibre des facteurs de Vorganisme 1° — Les fonctions de l’organisme sont equilibrees grâce ă deux mecanismes: le meca- nisme antagoniste interstimulant et le mecanisme cortico-endocrino-effecteur (circulaire ampho- trope). Les deux mecanismes sont interdependants: le mecanisme cortico-endocrino-effecteur coordonne le mecanisme antagoniste interstimulant lequel entretient le tonus du mecanisme cortico-endocrino-effecteur. , Le mecanisme antagoniste interstimulant suit les trois lois fondamentales qui reglent les fonctions de l’organisme: la loi de V amphomecanisme (amphomimetisme, amphotropisme, amphofrenation, reciprocite antagoniste interendocrine), la loi des predominances (regie des petites et des grandes doses, et regie du rapport interreactionnel) et la loi du mecanisme circulaire. Le mecanisme cortico-endocrino-effecteur suit la regie de Vinterdependance des trois systemes, la regie de la predominance d'un systeme sur Vautre, et la regie du synergisme et de V antagonisme. 2° — L’Auteur resume sa conception et le schema qu’il a etabli en 1928 sur le meca- nisme de regulation des fonctions de l’organisme. (Voir les legendes des figures 1 et 2). II a propose deux classifications des organes terminaux contractiles. Premiere classification a) Organes excites par l’Ach et inhibes par la Sy (organes Ach4~Sy—) telles la muscu- lature bronchique, digestive, uterine, urinaire, biliaire, coronarienne et la musculature volon- taire. b) Organes excites par la Sy et inhibes par l’Ach (organes Sy+Ach—): myocarde et vaisseaux de la circulation generale. c) Organes excites par l’Ach et par la Sy (organes Ach4-Sy+) telles la membrane nictitante du chat et la musculature lisse de la rate. 238 PROBLEMES DE « PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE » Deuxieme classification a) Organes excites par le P et inhibes par le S (organes P + S—) tels la musculature bronchique, digestive (ă l’exception de la fibre longitudinale de Pileon terminal de cobaye)^ urinaire, biliaire, coronarienne, l’uterus gravide de cobaye et la musculature volontaire. b) Organes excites par le S et inhibes par le P (organes S-f-P—): myocarde et vaisseaux de la circulation generale. c) Organes excites en meme temps par le P et par le S (organes P + S + ) comme la fibre longitudinale de l’ileon terminal de cobaye, la vesicule seminale, l’uterus vierge de cobaye et de lapin, la musculature de la veine porte. d) Organes excites exclusivement par le S (organes S+) comme la membrane nictitante du chat et la musculature lisse de la rate. Cette classification ne comprend que les organes musculaires. Les glandes exocrines sont excitees par le S et par le P (avec difference qualitative dans les secretions). Les stimulants naturels principaux des glandes endocrines et des neurones sont l’Ach et Pion K. L’Auteur a decrit pour l’organe terminal musculaire plusieurs reactivites: a) re ac ti- vite P-mim vis-â-vis de l'Ach (RP-mim-Ach); b) reactivite S-mim vis-â-vis de la Sy (RS-mim-Sy); c) reactivite P-mim vis-â-vis de Pion K (RP-mim-K) et d) reactivite S-mim vis-â-vis de Pion Ca (RS-mim-Ca). II decrit une reactivite ă part vis-â-vis de Phistamine (RH). La reactivite, tant des organes terminaux que du tissu nerveux, est entretenue par les hormones et les vitamines. La reactivite generale de l’organisme est la capacite de reaction de l’organisme entier ă differents facteurs. A l’etat normal, les trois systemes (nerveux, endocrinien et effecteurs), reagissent vis-ă-vis des facteurs naturels et des facteurs externes. Les facteurs pathogenes mettent en action la reactivite de l’organisme entier. L’action des medicaments et des agents physiques suit la meme regie. D. L' antagonisme et le synergisme, â la lumiere de la theorie de l'equilibre des fonctions de P organisme, de D. Danielopolu Etymologiquement et tels qu’on les emploie habituellement, synergisme signifie action de meme sens et antagonisme action de sens contraire de deux facteurs. Les trois lois fonda- mentales qui reglent les fonctions de l’organisme, lois etablies par D. Danielopolu en 1928, et les phenomenes d’amphomimetisme, d’amphofrenation et d’amphotropisme qu’il a decrits et qui sont â la base de sa theorie de l’equilibre des fonctions de l’organisme, mon- trent que dans 1’organisme le phenomene d’antagonisme doit âtre compris dans un tout autre sens que celui ou il est employe couramment. Les auteurs dont les recherches ont precede celles de Danielopolu, consideraient l’antagonisme entre la fonction sympathique et la fonction parasympathique dans le sens etymologique, c’est-ă-dire la lutte entre deux for^es qui tendent â s'annihiler Pune P autre. C’est P antagonisme pur ou vrai. Danielopolu soutient qu’il n’y ă pas d’antagonisme vrai ou pur dans l’action du S et du P, et il decrit Pantagonisme interstimulant. Avânt Danielopolu, on considerait la fonction S et la fonction P comme tout â fait independantes l’une de l’autre. Prenant comme exemple la fibre vasculaire, le S raccour- cit cette fibre et le Pl’allonge: il s’agirait la, par consequent, d’un phenomene d’antagonisme vrai, de la lutte entre deux forces de sens contraire qui tendent ă s’annihiler l’une l’autre. Danielopolu a demontre en 1940 le phenomene de stimulation reciproque entre la fonction sympathique et la fonction parasympathique. La Sy provoque la liberation d’Ach RESUMfi 239 et l’Ach, la liberation de Sy. La force excitatrice declenche par consequent la force inhibitrice (qui met une limite au phenomene d’excitation) et la force inhibitrice declenche la force exci- tatrice (qui met une limite au phenomene d’inhibition). Dans 1’ antagonisme inter stimulant f ă cote de la lutte entre deux forces de sens contraire, il y a le phenomene de reciprocii^ chaque force faisant appel â la force antagoniste et limitant elle-meme son intensite d’action. L'anta- gonisme urai ne comprend que la notion d’ adversite, alors que Vantagonisme interstimulant corn- prend encore la notion de reciprocite. Dans l’antagonisme interstimulant la lutte entre les deux forces antagonistes est contre- balanc^e par V activ ation re cipru que entre les deux forces. L’antagonisme interstimulant est un antagonisme de predominance tout ă fait different de l’antagonisme vrai. L’antagonisme vrai est desequilibrant, alors que l’antagonisme interstimulant est equilibrant, L’antagonisme vrai ne peut jamais se transformer en synergisme, alors que l’antagonisme interstimulant peut se transformer en synergisme. II n'y a jamais d'antagonisme •urai dans Vorganisme: tous les phenomenes d*antagonisme sont interstimulants. L’antagonisme interstimulant ne se transforme jamais dans Forganisme en antagonisme vrai. L’Auteur apporte de nombreuses preuves â l’appui de sa conception sur l’antagonisme interstimulant. II expose le mecanisme de l’amphomimetisme, de l’amphofrenation, de l’ampho- tropisme, de la reciprocite antagoniste interendocrine, phenomenes decrits par l’Auteur et qui ne pourraient pas s’expliquer par l’antagonisme vrai. Ils s’expliquent par contre par l’anta- gonisme interstimulant de Danielopolu. E. Details sur les principes de la pharmacodynamie non specifique, Therapie non specifique 1. L’action non specifique s’exerce: a) en augmentant ou en diminuant certaines reactivites de la cellule de l’organe terminal et en favorisant ou en empâchant de cette maniere l’action des facteurs naturels; b) en augmentant ou en diminuant la reactivite des neurones ou des cellules endocrines vis-ă-vrs des facteurs naturels et de leui* influence; c) en inactivant les ferments (cholinesterase et facteurs adrenoxydants) et en favorisant de cette maniere l’action de l’Ach et de la Sy; d) en provoquant la liberation des mediateurs chimiques (comme dans l’action acetyl- cholinergique des antigenes). 2. Les medicaments influencent, sur l’organe terminal, plusieurs facteurs vegetatifs naturels ă la fois et l’effet obtenu est du â la predominance d’action. 3. Les effets obtenus sur un organe terminal dependent de la dose et du rapport inter- reactionnel. 4. L’action specifique est evidente, specialement avec les grandes doses (toxiques), qui rendent les organes insensibles aux facteurs naturels. 5. Sous le nom de medicaments, on comprend un grand nombre de substances.L’Auteur y englobe egalement les antigenes qui ont aussi une action non specifique et une action specifique. Les effets produits par les medicaments et les agents physiques influencent le meca- nisme cortico-endocrino-effecteur et le mecanisme de l’antagonisme interstimulant. L’Auteur decrit un mecanisme cortico-endocrino-effecteur synergique lorsque les actions sur les centres nerveux, les glandes endocrines et le tissu effecteur sont de mâme sens, et un mecanisme cor- tico-endocrino-effecteur antagoniste lorsque ces actions sont de sens oppose. Exemple: action de l’Ach, de la digitale, de l’atropine. II s’agit de l’action de ces medicaments introduits dans a circulation. L’Auteur etudie ensuite l’action sur les trois tissus d’un medicament applique localement et agissant par Finterm6diaire des voies de liaison entre les trois systemes. 240 PROBL^MES DE « PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE » L’Auteur classe. les medicaments en activants, frenateurs et en meme temps, activants et frenateurs. Les medicaments activants sont: les medicaments activants excitateurs et les medi- caments activants inhibiteurs. II decrit dans l’action frenatrice des medicaments une action sympathofrenatrice vis-â-vis de PAdr et de la Sy (S-fren-Sy), une action sympathofrenatrice vis-â-vis de Pion Ca (S- fren-Ca), une action parasympathofrenatrice vis-â-vis de l'Ach (P-fren-Ach), une actiot. parasympathofrenatrice vis-â-vis de Pion K (P-fren-K) et une action histamino-frenatrice (H-fren). Dans V ergotherapie, on emploie les medicaments activants et dans la freno therapie, les medicaments frenateurs. L’Auteur decrit encore la therapie mixte activante et frenatrice. F. Synergisme et antagonisme dans la pharmacodynamie classique La conception de la pharmacodynamie courante sur les phenomenes de synergisme et d’antagonisme est erronee. La pharmacodynamie non specifique prouve que deux medica- ments consideres synergiques peuvent etre, dans certaines conditions, antagonistes (suivant les doses, les tissus, etc.) et deux medicaments consideres antagonistes peuvent, de meme dans d’autres conditions, etre synergiques. On expose les cas de l’antagonisme et du syner- gisme entre la cafeine et la quinine, entre la digitale et la cafeine et entre la digitale et la quinine. L’antagonisme entre deux medicaments est en realite du ă l’influence de ces medica- ments sur l’antagonisme interstimulant. L’antagonisme vrai n’existe pas dans l’organisme. L’Auteur soutient qu’il faut examiner en meme temps le mecanisme cortico-endocrino- effecteur antagoniste et synergique d’un seul medicament en rapport avec l’antagonisme et le synergisme entre deux medicaments. L’Auteur decrit des medicaments qui sont en meme temps activants et frenateurs, apparte- nant â plusieurs categories. a) II y a des medicaments qui diminuent la reactivite vis-â-vis de l’Ach de l’organe terminal et, par consequent, empechent l’action de l’Ach et qui, en meme temps, inactivent la cholinesterase et favorisent de cette maniere l’action de l’Ach. L’effet depend de la predo- minance d’une action sur l’autre. C’est pour cette raison que les petites doses d’atropine favo- risent et les grandes doses empechent l’action de l’Ach. b) La musculature volontaire se differencie quelquefois de la musculature vegetative. II y a des medicaments qui empechent l’action de l’Ach sur la musculature vegetative et qui la favorisent sur la musculature volontaire. c) L’atropine empeche l’action de l’Ach sur la musculature volontaire et favorise, par contre, l’action de l’ion K. G. Pharmacodynamie non specifique de quelques medicaments 1. Medicaments digitaliques. L’Auteur a demontre que parmi les nombreux medicaments signales comme ayant une action digitalique, il y en a beaucoup qui ne peuvent etre consi- deres comme tels. Des medicaments dits digitaliques examines par l’Auteur, seuls la digitale, les strophantines et Vhelleborus meritent le nom de medicaments digitaliques (MD). L’adonis, la convallaria, la periploca, le violet de methyle, la veratrine, les sels de barium, ne meritent pas ce nom. Mais l’Auteur ajoute qu’il y a des medicaments consideres comme digitaliques qu’il n’a pas encore examines et qu’il est certain que plusieurs de ces medicaments peuvent entrer dans le groupe des MD. L’Auteur a propose la definition suivante des MD. RESUMIl 241 Les MD sont des substances qui, â. la dose ther apeutique, ont la propriete de former, avec le protoplasma de toutes les cellules (organes terminaux, neurones, cellules endocrines), une combi- naison durable (mais rever sible avec les doses. therapeutiques), phenomene qui (avec les doses therapeutiques) favorise V action sur la cellule de tous 'les factews naturels et surtout des facteurs excitateurs, ă P exception du systime embryonnaire du coeur, oii ils favorisent davantage Vaction des facteurs inhibiteurs et grâce ă laquelle ces substances ont sur le coeur (aux doses therapeutiques) ,une action chronodromotrope negative et bathmotonoinotrope pozitive, phenomene qui, sur la cellule endocrine et la cellule nerveuse, favorise Vaction des facteurs excitateurs. Cette definition est donne pour les doses therapeutiques. Les petites doses (subtherapeuti- ques) de MD ont une action inverse. Avec les doses toxiques surviennent des effets irreversibles (action specifique) qui empechent en general toute action des facteurs naturels. Les effets activants des MD sur la cellule effectrice de l’organe terminal sont dus, d’un cote, â l’augmentation de la reactivite positive (R + ) aussi bien que de la reactivite negative (R —), predominant sur la premiere, ă l’exception du systeme embryonnaire du coeur, ou la predominance se produit sur la R— ; ils sont dus en meme temps ă 1’action inactivante des MD sur la cholinesterase et les facteurs adrenoxydants. Les effets activants des MD sur la cellule nerveuse et sur la cellule endocrine sont dus ă l’augmentation de la reactivite de ces cellules vis-ă-vis des stimulants naturels (Ach, K, etc.) de ces cellules et ă leur action inacti- vante sur la cholinesterase. L’Auteur donne une serie de details sur .l’action non specifique des MD (consulter les publications anterieures et le texte roumain de ce memoire). II demontre pourquoi il ne peut pas considerer comme MD: l’adonidine, la convallamarine, la periplocine, le violet de methyle e le krystall-violet, les sels de barium et la veratrine. Ces inedicaments ne correspo ndent pas ă la definition donnee par l’Auteur. 2. Eserine. Les recherches de l’Auteur, commencees en 1921 et developpees ces derniers temps, montrent que l’action de l’eserine est beaucoup plus complexe. Action non specifique: a) L’eserine favorise l’action de l’Ach en augmentant la RP-mim vis-ă-vis de l’Ach de la cellule et en inactivant la Ch-Est; b) elle favorise l’action de la Sy en augmentant la RS-mim de la-cellule et en inactivant les facteurs adrenoxydants; c) elle favorise l’action de l’ion K et de Pion Ca. Action specifique! contracture du coeur, paralysie de l’intestin. 3. Chlorure de tetraethylammonium (Etamon). Action favorisante vis-ă-vis de l’Ach sur l’organe terminal et sur l’action de l’Ach et de l’ion K sur l’adrenalino-secretion. Action specifique: tres toxique. 4. Vitamines. Suivant la conception de l’Auteur, les vitamines et les hormones ont, en dehors de leur action specifique, differente d’une vitamine ou d’une hormone ă l’autre, une action non specifique qui s’exerce en influen^ant l’action des facteurs naturels qui reglent les fonctions de l’organisme. L’Auteur demontre que la vitamine C et la vitamine H' exagerent. sur l’organe terminal, tant les R+ que les R— et surtout les premieres. A petite dose, la predominance est inverse. La vitamine C inactive non seulement les facteurs adrenoxydants, favorisant ainsi l’action de la Sy, mais aussi la Ch-Est (favorisant par consequent l’action de IhAch aussi). Les recherches de cette action sur la vitamine H' sont encore en cours. Quelques-unes des recherches de l’Auteur le conduisent ă croire que ces deux vitamines favorisent aussi, sur la cellule endocrine et sur la cellule nerveuse, l’action de leurs facteurs stimulants naturels. Ces deux vitamines sont des substances activantes excitatrices. 5. Alcool ethylique. Par son action non specifique, Fâlcool jusqu’ă une certaine dose 16 - c. 290 242 PROBLEMES DE « PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE » est une substance activante. A partir d’une certaine dose, commence l’action specifique qui empeche l’action des facteurs naturels. 6. Antigenes. Tout antigene introduit dans forganisme provoque une liberation d’Ach: action acetylcholinergique (voir le texte roumain et les publications anterieures). 7. Yohimbine, ergotamine, 883 F, 933, F. Toutes ces substances sont sympathofrenatrices vis-â-vis de l’Adr. Avec l’yohimbine, l’Auteur a obtenu egalement une action sympathofrena- trice vis-â-vis de l’ion Ca. II est infinimfent probable que les autres substances (883 F, 933 F, ergotamine) se comportent de la meme maniere vis-â-vis de l’ion Ca. II est remarquable que toutes ces substances n’ont aucun action sympathofrenatrice vis-â-vis de l’Adr sur le myo- carde, alors que l’yohimbine (et sans doute les 883 F, 933 F et l’ergotamine aussi) empâchent l’action de l’ion Ca aussi sur le myocarde. 8. Quinine. Action sympathofrenatrice vis-â-vis de l’ion Ca. 9. Hyosciamine et scopolamine. Action parasympathofrenatrice vis-â-vis de l’action de l’Ach. 10. Pyr amidon, cafeine, atebrine, 2339 R-P} 3277 R-P, antistin. Action parasympa- thofrenatrice vis-â-vis de l’Ach et de l’ion K et action histaminofrenatrice. Avec l’antistin, l’Auteur a obtenu, jusqu’â une dose assez forte, une action exclusivement histaminofrena- trice et, au-dessus de cette dose, une action histaminofrenatrice et parasympathofrenatrice vis-â-vis de l’Ach et de l’ion K. 11. Cocaîne, tuto câine, pantocaîne et novocaine. Action parasympathofrenatrice vis-â-vis de l’Ach et de l’ion K. et action histaminofrenatrice. 12. $-ionone et citral. Action histaminofrenatrice, forte, parasympathofrenatrice vis-â-vis de l’Ach, plus faible, et parasympathofrenatrice vis-â-vis de l’ion K, encore plus faible. 13. Solutions hypertoniques de NaCl et de glucose. Action parasympathofrenatrice vis- â-vis de l’Ach, moins intense vis-â-vis de l’ion K et de l’H. 14. Luminai. Action parasympathofrenatrice vis-â-vis de l’Ach. N’empeche pas l’action de l’histamine. 15. Atropine. L’Auteur a demontre que cette substance a, sur tous les organes termi- naux, une action parasympathofrenatrice et empeche de cette maniere l’action de l’Ach et, en meme temps, une action inactivante vis-â-vis de la Ch-Est et favorise de cette maniere l’action de l’Ach (action anti-acetylcholinolytique). Les petites doses favorisent l’action de l’Ach (parce que la deuxieme action predomine sur la premiere); les doses plus grandes empe- chent l’action de l’Ach (parce que la premiere action predomine sur la seconde). L’Auteur a demontre que l’atropine n’a sur le muscle vegetatif aucune action vis-â-vis de l’ion K, alors qu’elle favorise son action sur ie muscle volontaire. 16. Hypnotiques. Le luminai empeche l’action des stimulants naturels du neurone et de la cellule endocrine. Sur l’organe terminal (ileon, uterus) il empeche l’action de l’Ach. Par son action specifique, le luminai paralyse l’organe et le rend insensible â tout facteur exci- tateur naturel (Ach, K, H) et meme etranger (BaCl2). Le luminai diminue la reactivite de la cellule chromaffine vis-â-vis de l’Ach. Le chloral, par son action non specifique, favorise sur l’organe terminal l’action des facteurs naturels excitateurs et, paf son action specifique, il est d’abord contracturant et ensuite paralysant. II ne diminue pas la reactivite de la cellule chromaffine. Le chloral a l’avantage d’avoir une action hypnotique â une dose qui ne touche pas aux fonctions du tissu endocrinien et de l’organe terminal. L’Auteur le recommande dans les experiences ou l’on veut demontrer la nature nerveuse pure d’un phenomene. 17. Histamine (H). L’Auteur ne considere pas l’histamine comme mediateur chimique. Normalement l’H est, avec d’autres metabolites, le stimulant naturel des terminaisons sensi- r£sume 243 tives dans les tissus. L’H est en meme temps vasodilatatrice. L’histamine ne prend pas loca- lement part au mecanisme equilibrant de l’organisme, mais possede, par voie reflexe, un role regulateur, en stimulant les terminaisons sensitives tissulaires. L’excitation antidromique d’un nerf sensitif provoque, au niveau des terminaisons sensi- tives, la liberation d’H. Mais il s’agit lâ d’un phenomene anormal. Dans les etats anormaux, l’H declenche en etat d’hyperconcentration, le cercle vicieux reflexe, decrit en 1924 par l’Auteur (angine de poitrine, arterites, hypertension, ulcere de l’estomac, asthme, etc.). C’est par l’H que se produisent ă l’extremite de la fibre sensitive, les phenomenes antidromiques intraneuronal et interneuronal, etudies par l’Auteur. En etat d’hyperconcentration, l’histamine excite pres- que tous les organes qui sont excites par l’Ach et inhibe presque tous les organes qui sont inhibes par l’Ach. II y a des exceptions. L’action propre de l’H est toujours excitatrice, mais elle declenche l’intervention d’un second facteur que l’Auteur appelle le facteur anti-H et qui est antagoniste. L’effet excita- teur ou inhibiteur de l’H depend de la predominance de l’action propre de l’H ou du fac- teur anti-H. H. Applications de la pharmacodynamie non specifique dans les recherches de physiologie Les principes de la pharmacodynamie non specifique servent beaucoup dans les recher- ches de physiologie et en general de medecine experimentale. 1. L’Auteur decrit V epreuve de satur ation des reactivites. Les differentes reactivites de l’organe terminal, decrites par l’Auteur, sont: la RP-mim vis-â-vis de l’Ach (RP-mim-Ach), la RP-mim vis-â-vis de l’ion K (RP-mim-K), la RS-mim vis-â-vis de la Sy (RS-mim-Sy), la RS-mim vis-â-vis de l’ion Ca (RS-mim-Ca), la R vis-â-vis de l’histamine (RH). L’Auteur n’a pas encore etudie la reactivite de l’organe terminal vis-â-vis des varia- tions de l’equilibre acidobasique. A l’aide de substances fr.enatrices, on peut supprimer, l’une apres l’autre, chacune des differentes reactivites enumerees plus haut et etudier ensuite l’action de chaque facteur effi- cient. On supprime. la RP-mim-Ach par l’atropine, la scopolamine ou l’hyosciamine; la RS- mim-Sy, par la 883 F, la 933 F, l’ergotamine ou l’yohimbine; la RP-mim-K par la cafeine, l’atebrine, etc. (mais ces substances suppriment aussi l’action de l’Ach et de l’H); la RS-mim- Ca par la quinine; la RH par la cafeine, le pyramidon, les 2339 R-P, 3277 R-P, l’antistin (mais ces substances suppriment aussi l’action de l’Ach et de l’ion K). Jusqu’â une assez grande dose, l’antistin supprime seulement la RH. Pour differencier un phenomene acetylcho- linique d’un phenomene histaminique, on se sert des substances qui (comme l’atropine, la scopolamine et l’hyosciamine) suppriment seulement la RP-mim-Ach et de l’antistin qui, jusqu’â une certaine dose, ne supprime que la RH. Voir dans le texte roumain les autres pro- cedes. 2. Epreuve d’activation, Pour augmenter la reactivite, l’Auteur se sert de la strophan- tine, de 1’alcool ethylique, de l’eserine, de la vitamine C, de la vitamine Hz (substances acti- vantes). 3. Epreuve d>activation et de saturation. L’Auteur donne des exemples (voir le texte roumain). Voir egalement dans le texte roumain: 4. L'epreuve reactivante corlicale de V adrenalino-secHtion; 5. Uepreuve reactivante corticale du rapport interreactionnel de Vorgane terminal; 6. L’epreuve du choc paraphylactique cortical. 7. L'epreuve du choc paraphylactique intraveineux. ^44 PROBLUMES DE « PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE » 8. U epreuve du seuil convulsivant â V acetylcholine. 9. L’ epreuve adrenalino-secretrice întraaortique. 10. L’epreuve cor tico-endocrino-ute rine. I. Les medicaments et les agents physiques, consider es comme facteurs pathogenes L’Auteur croit qu’il faut considerer comme facteur pathogene tout facteur qui deregle l’equilibre normal de regulation des fonctions de l’organisme. Les medicaments et les agents physiques prcvoquent un desequilibre dans ces fonctions et on les emploie pour produire un desequilibre de sens contraire â "celui qui est du aux facteurs pathogenes qui provoquent les maladies, dans le but de retablir l’equilibre normal. J. Principes de pharmacodynamie non specifique pathologique Dans les organes terminaux les etats pathologiques sont tres souvent le resultat des modifications du rapport interreactionnel (voir les publications anterieures). Les lesions aigues diminuent et les lesions chroniques augmentent le RIR. Pour la cellule nerveuse et la cellule endocrine, les facteurs pathogenes modifient, en plus ou en moins, la R vis-â-vis des facteurs naturels. Les modifications du P.IR dans l’organe terminal modifient la reaction de cet organe vis-ă-vis des facteurs naturels et, par conscquent, leur R vis-â-vis des medicaments et des agents physiques, lesquels, par leur action non specifique, agissent en influen£ant l’action des facteurs naturels. K. Application de la « Pharmacodynamie non specifique » â la « Therapeutique non specifique » L’Auteur appelle « Therapeutique non specifique » la therapeutique basee sur l’action non specifique des medicaments et des agents physiques. II demontre les progres que realise la therapeutique en basant les procedes de traitement des maladies sur l’action non specifique des medicaments et des agents physiques. Les medicaments ont souvent une action tres complexe parce qu’ils influencent plusieurs facteurs ă la fois et ces facteurs peuvent etre antagonistes. L’emploi therapeutique est dirige, dans ces cas, d’apres la predominance dans un sens ou dans l’autre de l’effet produit. L’Au- teur indique trois methodes: a) methode de Vantagonisme actif (exemple: emploi de l’Adr pour combattre un phenomene acetylcholinique); b) methode de Vantagonisme passif (exemple: emploi de l’atropine qui empeche l’action de l’Ach); c) methode de Vantagonisme actif et passif (exemple: emploi de l’Adr apres l’atropine pour combattre un phenomene acetylcholinique). L’Auteur decrit les principes de V ergotherapie, de la frenotherapie et de V ergo-frenothe- rapie. 1° — Emploi de V adrenaline en therapeutique. L’Adr declenche la liberation d’Ach. L’emploi de l’Adr en therapeutique suivant la methode de Vantagonisme actif dans les syndra- mes acetylcholiniques peut provoquer des effets inverses â ceux poursuivis par l’Auteur, parce que l’Adr declenche la liberation d’Ach. Employee suivant la methode de Vantagonisme actif et passif (Adr apres atropine qui empeche l’action de l’Ach), l’Adr n’a pas cet inconve- nient et peut etre tres efficace. 23 — Traitement de Pasthme et d'autres affections paraphylactiques. 1. Methode anta- goniste active. L’Adr declenche la liberation d’Ach et peut exagerer le choc paraphylactique (asthme, etc.). R^SUMfi 245 2. Methode antagoniste passive (frenoMrapie). Suivant la conception de Danielo- p o 1 u, le choc paraphylactique est provoque par la liberation d’Ach; la liberation d’hista- mine est secondaire au choc. L’atropine, l’hyosciamine," la scopolamine (action parasympa- thofrenatrice vis-ă-vis de l’Ach) previennent le choc. Du point de vue therapeutique, il est preferable d’employer des substances qui empechent en mâme temps l’action de l’Ach, de l’ion K et de l’histamine (2339 R-P, 3277 R-P, pyramidon, theophylline, cafeine, etc.) et asso- cier ces medicaments ă l’atropine (hyosciamine ou scopolamine). 3. Methode antagoniste active et passive (D a n i e 1 o p o 1 u): Adr apres atropine, hyosciamine ou scopolamine. 4. Methode de desensibilisation de Besvedka. Elle peut provoquer un choc paraphylac- tique dangereux (mâme mortel). 5. Methode de decholinisation non specifique (D a n i e 1 o p o 1 u). Emploi d’un anti- gene non specifique qui, par son action acetylcholinergitjue, epuise lentement le complexe acetylcholinique (C Ach) et decholinise les tissus. Pyrethotherapie (la fievre diminue la con- centration en C Ach des tissus et leur RP-mim vis-ă-vis de l’Ach). 3° — Traitement preventif du choc primaire. L’Auteur demontre que le choc primaire est provoque par l’action acetylcKolinergique d’une proteine etrangere (serum therapeutique par exemple) injectee dans la veine en grande quantite. II est prevenu par l’atropine, la cafeine, etc., qui empechent l’action de l’Ach. 4° — Traitement de V insuffisance myocardique chronique. L’Auteur expose sa concep- tion sur le mecanisme de production de l’insuffisance myocardique chronique (plusieurs cercles vicieux). Voir- dans les publications anterieures l’action non specifique des MD. II decrit les differents types d’action des medicaments digitaliques dans l’insuffisance myocar- dique chronique: 1. Action harmonieuse: rapport harmonieux entre l’action chronodromotrope negative qui allonge la diastole et facilite l’irrigation du myocarde et l’action bathmotonoinotrope posi- tive qui renforce le rythme. Les MD ont une action bathmotonotrope positive directe et une action bathmotrope negative indirecte, cette derniere se produisant par l’augmentation de la contractilite et le ralentissement du rythme qui ameliore l’insuffisance d’irrigation sanguine du myocarde. Dans l’action harmonieuse des MD, la deuxieme action predomine sur la premiere. 2. Action inverse (decrite par D a n i e 1 o p o 1 u en 1922). Dans certains cas d’insuffi- sance myocardique tres avancee, ou l’excitabilite myocardique est tres elevee, l’action bath- motonotrope positive directe predomine sur l’action bathomotrope negative indirecte. II en resulte une exageration de la tachyarythmie, une augmentation de l’insuffisance d’irrigation sanguine du myocarde et une aggravation de l’asystolie. 3. Action dissociee. Allongement tres prononce de la diastole ventriculaire, non com- pensee par une action systolique suffisante: aggravation de la dilatation cardiaque. 4. Bloc atrio-venlriculaire. L’Auteur etudie le traitement digitalique dans les cas de bloc atrio-ventriculaire complet ou incomplet. Base encore sur la « Pharmacodynamie ncn specifique », l’Auteur demontre que l’on peut corriger l’efficacite des MD en associant d’autres medicaments activants et des medica- ments frenateurs. En voici quelques exemples: a) en cas action inverse des MD, on associe des medicaments qui empechent l’action bathmotrope positive directe de ces medicaments, tels la quinine et l’yohimbine, et des medicaments qui augmentent son action systolique (vitamine C, par exemple), dans le but de transformer l’action inverse en action harmonieuse; b) dans le cas oii le ralentissement du rythme n’est pas suffisant, on associe l’eserine qui, ă une certaine dose, favorise l’action de l’Ach; c) dans le cas oii le ralentissement auriculaire (asystolie avec rythme sinusal) ou ventriculaire (dans la fibrillation auriculaire) est trop intense, 246 PROBI fiMES DE «PHARRIACODYNAMIE NON SPECIFIQUE» on associe l’atropine, la scopolamine ou l’hyosciamine, qui empâchent l’action de l’Ach, ou la cafeine, qui empeche l’action de l’Ach et de l’ion K; d) meme association dans l’asystolie avec bloc A—V. L’Auteur resume sa methode des doses fractionnees de strophantine ou methode cumula- tive, qu’il aproposee en 1909 et qui est employee dans tous les pays. Pouvons-nous augmenter la dose de 0,2 mg de strophantine (ouabaîne) pour chaque injection, dans les cas ou cette dose est insuffisante ? Avec les grandes doses (methode de Fraenckel) la mort subite est due ă l’accu- mulation d’Ach. II faut penser qu’en faisant preceder la strophantine par l’atropine ou la cafeine, qui empechent l’Ach, on peut augmenter la dose. L’Auteur montre que les petites doses d’un MD, par leur action tonoinotrope negative, peuvent aggraver l’insuffisance myocardique et que le point neutre entre les petites et les grandes doses se deplace vers le haut ă mesure que l’insuffisance myocardique progresse. II demontre que. dans l’insuffisance myocardique des maladies infectieuses febriles, il y a hypoconcentration en complexe acetylcholinique et en complexe adrenalinique et hypo- reactivite vis-ă-vis de l’Ach et de la Sy, et surtout de l’Ach. C’est pour cette raison que les glycosides digitaliques qui ne sont pas hydrosolubles n’agissent pas et qu’il faut employer la strophantine (ouabaîne) qui est hydrosoluble et qui agit plus vite et d’une maniere‘plus intense. Elle est mieux supportee que dans l’insuffisance myocardique chronique. Action faible des MD dans l’hypoamphotonie cachectique. L’Auteur resume sa methode ă V atradrenostrophantine en injection intracardiaque dans 1 es cas d’arret du emur (atropine -f- adrenaline -|- strophantine) et le traitement des etats de choc suivant les principes de la «pharmacodynamie non specifique ». Les MD sont, d’apres l’Auteur, hypotensifs dans Yhypertension^ parce qu’ils favorisent l’action de l’Ach (bons resultats). Dans l’insuffisance myocardique des asthmatiques, les MD favorisant l’action de l’Ach, exag^rent les acces d’asthme. II faut associer l’atropine ou la scopo- lamine ou l’hyosciamine (qui empechent l’action de l’Ach) ou la cafeine (qui empeche l’action de l’Ach, de l’ion K et de l’histamine). Le traitement sous-cutane ă VAch dans l’hypertension est inutile (l’Ach est inactivee sous la peau), ou trop peu efficace (meme explication), ou peut augmenter la tension. (resorption d’une certaine quantite qui stimule la secretion d’Adr.) Le traitement intraveineux aux fortes doses d'Ach peut âtre dangereux. II faut tenir compte de la « pharmacodynamie non specifique » dans l’etude des accidents provoques par V anesthesie. L’alcool ethylique est, jusqu’â une certaine dose, un medicament activant precieux pour elever les fonctions de l’organisme et pour favoriser les phenomenes d’immunite. Mais il favo- rise aussi les accidents paraphylactiques. L’Auteur expose sa maniere de voir sur la disparition des syndromes paroxystiques dans le courant de la fievre et apres l’anesthesie generale. La therapie par le sommeil donne d’excellents resultats. II faut choisir entre les hypnoti- ques qui agissent sur les centres et sur l’organe terminal et les hypnotiques qui agissent seule- ment sur les centres. La cafeine (qui empeche l’action de l’Ach, de l’ion K et de l’H) et d’autres medicaments similaires peuvent âtre employes avec succes pour empecher l’avortement spontane; les MD, qui favorisent l’action de l’Ach et de l’ion K, peuvent etre employes pour favoriser l’involu- tion uterine dans le post-partum. Suit le point de vue de l’Auteur sur l’infîuence des hormones ct des vitamines sur l’action des medicaments, ainsi que sur l’infîuence des medicaments sur l’action des hormones et des vitamines. RESUMîS' 247 II expose encore sa maniere de voir dans la therapeutique non specifique d’autres affec- tions, dans le traitement ă la novocaîne, le traitement de la myasthenie, de l’hypertonie muscu- laire post-encephalitique, l’accoutumance â l’atropine, la therapeutique digitalique dans le but de favoriser la production des anticorps, la pharmacodynamie non specifique dans la physio- therapie, la pharmacodynamie non specifique dans les affections rhumatismales. L. Methodes et programme de recherches Malgre le grand nombre de recherches faites par l’Auteur et ses collaborateurs, il consi- dere ce premier fascicule comme une introduction. L’Auteur suivra dans les recherches ă venir les m^mes principes et se serviră des memes methodes que jusqu’â present. II insiste sur la necessite d’appliquer toujours en physiologie, pathologie, pharmaco- dynamie et therapeutique, l’etude concomitante du mecanisme equilibrant par antagonisme interstimulant et du mecanisme cortico-endocrino-effecteur. On devra utiliser le plus possible l’experience chronique et n’employer l’experience aigue que lorsque la recherche ne peut ^tre faite en experience chronique ou pour obtenir les premieres indications utiles â l’expe- rience chronique. ABR&VIATIONS Sy Ach Adr H S P amph P amph S C A C Ach S-mim P-mim RCS RCP RCCS RCCP = sympathine = ac6tylcholine = adrenaline = histamine — sympathique — parasympathique == amphomimetique ă predominance parasympathique ~ amphomimetique ă predominance sympathique = complexe adrenalinique = complexe acetylcholinique — sympathomimetique = parasympathomimetique = reponse cellulaire sympathomimetique — reponse cellulaire parasympathomimetique = riposte cellulaire compensatrice sympathomimetique = riposte cellulaire compensatrice parasympathomim6- tique Dose IM RFA RIR RFA : RIR = dose isomimetique = rapport entre les forces antagonistes = rapport interreactionnel = rapport entre les rapports (rapport des rapports entre eux) R -r R — action P-fren Ach = reactivite positive = reactivite negative = action parasympathofrenatrice vis-ă-vis de l’acetyl- choline action S-fren Sy action P-fren K = action sympathofrenatrice vis-ă-vis de la sympathine = action parasympathofrenatrice vis-ă-vis du potassium 248 « PROBLEMES DE « PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE» action S-fr^n Ca action H-fren ZST ZSE-A ZSS-C CST CSE-A css-c Y MD OT = action sympathofrenatrice vis-ă-vis du calcium = action histaminofrenatrice = zone sensitive tissulaire = zone sensitive endocardo-aortique — zone sensitive sino-carotidienne — voie sensitive tissulaire — voie sensitive endocardo-aortique — voie sensitive sino-carotidienne — yohimbine — medicaments digitaliques — organe terminal EXPLICATION DES FIGURES Fig. 1. —- Schema de l’action des differentes doses d’adrenalinc et d’acctylcholine el des differentes doses de Ca et de K. De haut en bas: 1. Adrenaline et sympathine (Adr et Sy). • Action sympathomiinetique (S-mim) de FAdr (Sy): trăit plein (S— S'). Action parasympathomimetique (P-mim) de l’Ach (dont la liberation est declenchee par l’Adr): trăit pointille (P —P'). Doses 1 et 2 — amph P: inhibitrices sur Ie coeur et excitatrices sur Fintestin. Doses 4,;5, 6 et 7 — amph S: excitatrices sur Ie coeur et inhibitrices sur Fintestin. 2. Acetylcholine (Ach). Action P-mim de l’Ach: trăit plein (P — P'). Action S-mim de la Sy (dont la liberation est declenchee par l’Ach): trăit pointille (S-S'). Doses 1 et 2 — amph S: excitatrices sur le coeur et inhibitrices sur Fintestin. Dose 3 — isomimetique (IM): neutre. Doses 4, 5, 6 et 7 — amph P: inhibitrices sur le coeur et excitatrices sur Fintestin. 3. Ion calcium (Ca). Action S-mim de l’ion Ca: trăit plein (S —S'). Action P-mim de l’ion K (dont l’intervention est declenchee par le Ca): trăit poin- tille (P-P'). Doses 1 et 2 — amph P: inhibitrices sur le coeur et excitatrices sur Fintestin. Dose 3 — isomimetique (IM): neutre. Doses 4, 5, 6 et 7 — amph S: excitatrices sur le coeur et inhibitrices sur Fintestin. 4. Ion poțassium (K). Action P —mim de l’ion K: trăit- plein (P —P'). . Action S-mim de l’ion Ca (dont la liberation est declenchee par le K): trăit pointille (S-S'). Doses 1 et 2 — amph S: excitatrices sur le coeur et inhibitrices sur Fintestin. Dose 3 — isomimetique (IM): neutre. Doses 4, 5, 6 et 7 — amph P: inhibitrices sur le coeur et excitatrices sur Fintestin. Fig. 2. — Effets produits par les differentes doses d’Adr lorsque le rapport interreaction- nel est normal (A). Lorsque la RS-mim vis-ă-vis de la Sy est diminuee (B), lorsque la RP — mim vis-â-vis de la Sy est augmentee (C), lorsque la RS-mim vis-ă-vis de l’Ach est aug- mentee (D) et lorsque la RP-mim vis-ă-vis de l’Ach est diminuee (E). A, Normal, Doses 1 et 2: effet amph P (inhibiteur sur Ies vaisseaux generaux et excitateur sur l’uterus). Dose 3: effet IM (nul). Doses 4 et 5: effet amph S (excitateur sur les vaisseaux generaux et inhibiteur sur l’uterus). B, Reactivite S-mim-Sy diminuee. EXPL1CATI0N DES FIGURES 249 Doses 1, 2 et 3: effet amph P (inhibiteur sur les vaisseaux generaux et excitateur sur l’uterus). Dose 4: effet IM (nul). Dose 5: effet amph S (excitateur sur les vaisseaux generaux et inhibiteur sur l’uterus). Le point IM est deplace vers la droite. Le rapport interrcactionnel (RIR) est deplace vers la droite. C. Reactivite P-mim-Ach augment ee Mâmes resultats que pour B. D. Reactivite S-mim-Sy augment ee. Dose 1: effet amph P (inhibiteur sur les vaisseaux generaux et excitateur sur l’intestin). Dose 2: effet IM (nul) Dose 3, 4 et 5: effet amph S (excitateur sur les vaisseaux generaux et inhibiteur sur l’uterus). Le point IM est deplace vers la gauche. Le RIR est deplace vers la gauche. E. Reactivite P-mim diminuee Memes resultats que pour D. Fig. 3. — Schema du mecanisme general de regulation des fonctions de V organisme. (Mecanisme antagoniste interstimulant et mecanisme cortico-endocrino-effecteur (circu- laire amphotrope). Ce schema du mecanisme anatomo-physiologique general des fonctions de l’organisme comprend le mecanisme antagoniste inter stimulări! et le mecanisme cortico-endocrino-effecteur. Les deux mecanismes sont interdependants. Le mecanisme antagoniste interstimulant suit les trois lois fondamentales: 1. loi de P amphomecanisme (amphomimetisme, amphotropisme, amphofrenation et reciprocite antagoniste interendocrinienne); 2. loi des predominances (regie des petites et des grandes doses et regie du rapport interreactionnel); 3. loi du mecanisme circu- laire. Le mecanisme cortico-endocrino-effecteur suit la regie de P inter dependance (des trois systemes), la regie de la predominance (d’un systeme sur l’autre) et la regie du synergisme et de Vantagonisme (entre les systemes). Le schema comprend les organes terminaux ou & execution et le mecanisme de regulation de ces organes. L’Auteur classe les organes terminaux en organes terminaux vegetatifs (influen- ces exclusivement par le systeme vegctatif) et organes terminaux somato-vegetatifs (muscula- ture volontaire), equilibres par le systeme vegetatif et ayant en plus une innervation pour la contraction, provenant du systeme somatique. La celhde effectrice de l’organe terminal (OT) est equilibree par trois couples: acetylcho- line — sympathine, ion K — ion Ca, ion H — ion OII (equilibre acido-basique). L’Ach declenche l’intervention de la Sy et la Sy declenche 1’intervention de l’Ach. L’ion K declenche l’intervention de l’ion Ca et l’ion Ca declenche l’intervention de l’ion K. C’est le phenomene de stimidation reciproque decrit par l’Auteur, sur lequel se base V antagonisme interstimulant. Dans l’organisme il n’y a pas d’antagonisme vrai, mais un antagonisme interstimulant entre deux forces opposees qui se stimulent l’une l’autre. Du point de vue de l’action des mediateurs chimiques et des ions, on etablit une premiere classification des organes terminaux en: 1. Organes excites par l’Ach et inhibes par la Sy (organes Ach-]-Sy—) telles la muscu- lature digestive, bronchique, urinaire, uterine, coronarienne et la musculature volontaire. 2. Organes Sy + Ach — : myocarde et vaisseaux de la circulation generale. 3. Organes Ach + Sy+: membrane nictitante du chat et musculature lisse de la rate. D’apres l’action normale du sympathique et du parasympathique, on a etabli une deuxieme classification: 1. Organes P + S- : telles la musculature digestive, bronchique, urinaire, musculature volontaire et coronarienne; 2. Organes S-pP—: myocarde et vaisseaux de la circulation generale; 3. Organes P-I-S+: uterus vierge- de cobaye et de lapin, fibre longitudinale de l’ileon terminal de cobaye, vesicule seminale, etc.; 4. Organes S H- : membrane nictitante du chat et musculature lisse de la rate. Les mediateurs chimiques (Ach et Sy) et les ions sont les facteurs efficients. Pour repondre ă chacun de ces facteurs, la cellule effectrice pcssede plusieurs reactivites (R): reac- tivite syrnpathomimetique pour la Sy (RS-mim-Sy), reactivite parasympathomimetique pour VAch (F^-mim-Ach), reactivite S-mim pour Pion Ca (RS-mim-Ca), et reactivite P-mim pour Pion K (RP-mim-K). Outre ces R, l’Auteur a decrit une R ă part, vis-ă-vis 250 PROBLEMES DE « PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE » de l'histamine (R H). Chaque organe terminal possede deux reactivites positives (R+) et deux reactivites negatives (R —). Les R + sont les R pour l’excitation et les R— sont les R pour l’inhibition. Pour les organes Ach + Sy — , les R+ sont les R vis-â-vis de l’Ach et de l’ion K et les R— sont les R vis-ă-vis de la Sy et de l’ion Ca. Pour les organes Sy + Ach — , les R+ sont les R vis-ă-vis de la Sy et de l’ion Ca et les R— sont les R vis-ă-vis de l’Ach et de l’ion K. Le degre de fonctionnement de l’organe depend du rapport entre les R+ et les R — que l’on a decrit sous le nom de rapport interreactionnel (RIR). Lorsque le RIR est plus eleve, le fonctionnement est plus intense et lorsqu’il est diminue, le fonctionnement est faible. Les R des organes terminaux sont entretenues par: a) Le complexe acetylcholinique (C Ach), qui entretient la RP-mim-Ach et sert de presubstance dont le P et le neurone moteur peripherique liberent dans les organes termi- naux l’Ach, et le complexe adrenalinique (C A) qui entretient la RS-mim-Sy de l’organe terminal et sert de presubstance dont le S tire la Sy. L’Auteur considere les C Ach et C A comme des hormones. 6) Les autres hormones qui interviennent dans la regulation du RIR. c) Les vitamines. Les hormones et les vitamines ont, selon la conception de l’Auteur, une action specifique differant d’une hormone ou d’une vitamine ă l’autre, et une action non specifique qui entre- tient la R des organes. Le C Ach et les vitamines entretiennent aussi la R des centres nerveux et des glandes endocrines. Mecanisme regulateur. Le fonctionnement des organes terminaux est equilibre par un mecanisme regulateur compose de: 1. Le systeme nerveux vegetatif comprenant les voies centrifuges efficientes ou nerveuses et les voies centrifuges reactivantes ou neuro-hormonales. 2. Les voies somațiques; 3. Les voies sensitives qui sont communes aux fonctions vegetatives et somațiques; 4. L’ecorce. 1. Systeme nerveux vegetatif. a) Voies efficientes: diencephale (centres coordinateurs amphotropes) — bulbe (centres coordinateurs monotropes) — neurones sympathiques et para- sympathiques preganglionnaires -neurones S et P post-ganglionnaires; b) Voies neuro- hormonales reactivantes. a) Diencephale — centre adrenalino-secreteur bulbaire — neurones preganglionnaires S — cellule chromaffine — adrenaline qui se transforme en complexe adrenalinique (C A) cjui entretient la reactivite S-mim de l’organe terminal et sert de presubstance dont le S tire la Sy; b) Diencephale — hypophyse anterieure — glandes endocrines subordonnees — hor- mones qui contribuent ă entretenir la reactivite des OT; c) Diencephale — hypophyse posterieure — organes terminaux. 2. Systeme somatique compose des voies cortico-nucleaires et cortico-sous-cortico- nucleaires. II preside â la contraction de la musculature volontaire dont l’equilibre est regie par le S NV. 3. Systeme sensitif commun ă la voie vegetative et ă la vie somatique. 11 est compose de: a) La voie sensitive tissulaire (VST). Elle part de ce que l’Auteur a decrit sous le nom de zone sensitive tissulaire (ZST) et qui est l’enorme surface des terminaisons sensitives dans tous les tissus, y compris le myocarde. Elle est formee de la voie sensitive peripherique qui vient de la ZST peripherique (peau) et de la voie sensitive profonde qui vient de tous les tissus pro- fonds de l’appareil locomoteur, visceres, etc. Etudiee du point de vue physiologique, la VST a la forme d’un lambda, dont l’une des branches est formee par le protoneurone peripherique et l’autre par le protoneurone profond qui s’articule avec le premier et forme le tronc com- mun qui recueille les stimuli externes et internes. Le tronc commun contracte des connexions avec les neurones vegetatifs centrifuges pregan- glionnaires, bulbaires et diencephaliques, avec les neurones somațiques sous-corticaux et avec l’ecorce (fonction reflexogene) et, dans le complexe thalamocortical, avec le neurone sensitif terminal (fonction perceptive). b) La voie sensitive endocardo-aortique (VSE— A) provient de la zone sensitive endo- cardo-aortique (ZSE —A) qui se trouve dans l’endaorte et dans l’endocarde. Elle contracte des connexions avec les neurones somațiques sous-corticaux et corticaux (fonction reflexo- gene) et aussi avec le neurone sensitif terminal (fonction perceptive). EXPLICATION DES FIGURES 251 c) La voie sensitive sino-carotidienne (VSS —C) provient de la zone sensitive sino-caroti- dienne (ZSS—C) representee par les terminaisons sensitives de l’adventice du sinus et du glomus caroticum, Memes connexions et mâmes fonctions que la ZSE —A. d) La voie sensitive vestibulaire (VSV) provient de la zone sensitive vestibulaire (ZSV) situee dans l’oreille interne. Connexions principales avec les centres somatiques sous-corti- caux et les centres vegetatifs bulbo-diencephaliques. e) Les voies sensitives visuelle, olfactive, etc. Pendant son fonctionnement, l’organe terminal libere des metabolites (dont l’hista- mine) qui produisent une vasodilatation dans l’organe, d’ou excitation mecanique des termi- naisons sensitives (facteur mecanique), et qui excitent aussi, directement, les terminaisons sensitives (facteur chimique). L’influx centripete qui s’ensuit donne naissance ă un meca- nisme circulaire amphotrope ă travers le S et le P qui regie le fonctionnement de l’organe. L’organisme entier est regie par un mecanisme circulaire amphotrope general (soumis aux trois lois fondamentales), compose de plusieurs mecanismes circulaires amphotropes superposes. Entre la VSE —A et la VSS —C d’une part et la VST de l’autre, il existe un « antago- nisme interstimulant» avec antagonisme de predominance. 4. Au-dessus de tous ces mecanismes regulateurs se trouve l’ecorce cerebrale qui a un role frenateur general et ponderateur. Transitoirement, elle peut intensifier son action frena- trice ou devenir excitatrice. « La R de la cellule endocrine et du neurone est entretenue par le C Ach, les hormones et les vitamines. Fig. 4. — Mecanisme cortico-endocrino-effecteur (vertical) et mecanisme equilibrant par antagonisme interstimulant (horizontal). Le mecanisme cortico-endocrino-effecteur (mecanisme vertical) comprend: 1. Les voies vegetatives nerveuses (efficientes) et neuro-hormonales (reactivantes); 2. les voies sensitives tissulaires, endocardo-aortique, sino-carotidienne et vestibulaire, ainsi que les voies auditive, visuelle, olfactive et gustative; 3. les voies sensitives des glandes endo- crines qui les relient aux centres; 4. les voies sensitives parties des organes terminaux, qui relient ces organes aux glandes endocrines; 5. la voie humorale reactivante par laquelle les glandes endocrines reglent le systeme nerveux. Dans le mecanisme antagoniste interstimulant (mecanisme horizontal) on fait figurer: 1. le rapport entre les forces antagonistes (RFA); 2. le rapport interreactionnel (RIR); 3. le rapport du RFA avec le RIR (RFA: RIR) represente dans ce schema par des fleches de sens oppose. Le mecanisme cortico-endocrino-effecteur (mecanisme vertical) assure l’interdependance du systeme nerveux, du systeme endocrinien et du systeme effecteur des organes terminaux. Le systeme nerveux influence le systeme endocrinien et le systeme effecteur; le systeme endo- crinien influence le systeme nerveux et le systeme effecteur et ce dernier influence le systeme nerveux et le systeme endocrinien. Le mecanisme equilibrant interstimulant assure l’equilibre des fonctions de l’organisme. Ces deux mecanismes sont interdependants. Le schema est naturellement incomplet (voir le schema de la figure 3). Fig. 5. — Action de Vadrenaline sur les differents organes de la vie vegetative ou de la vie somati que. Action de l’adrenaline sur le coeur et sur les vaisseaux de la circulation generale. Dans la courbe A, une petite dose d’adrenaline (1/300 mg), par son action amphomime- tique P, ralentit le rythme et diminue la pression sanguine. Dans la courbe B, obtenue avec une plus grande dose (1/100 mg) amphomimetique S, on assiste â un phenomene triphasique. Dans une premiere phase, il y a un ralentissement du rythme et une hypotension; les memes phenomenes se produisent dans la troisieme phase. Par contre, dans la deuxieme phase, on constate une acceleration du rythme et une hausse de la pression sanguine. L’action de la grande dose est representee par la deuxieme phase, la premiere et la derniere etant dues au fait qu’â ce moment une tres petite dose se trouve dans la circulation et cette dose est amphomimetique P. La premiere phase est due aux pre- mieres traces d’adrenaline qui arrivent dans la circulation (petite dose, amphomimetique P); la seconde, â la repartition de toute l’adrenaline injectee (amphomimetique S); la troisieme est due ă la transformation Progressive que subit l’adrenaline dans l’organisme, apres avoii* agi. En effet, l’adrenaline se transforme en un produit nouveau (complexe adrenalinique) et cette transformation est Progressive. A un moment donne, lorsqu’une pârtie de l’adrena- line injectee est deja transformee et qu’il ne reste plus qu’une petite quantite d’adrenaline 252 PROBLÎMES DE «PHARMACODYNAMIE NON SPȘciFTQUE » active, cette derniere agit comme petite dose (amphomimetisme P). Enfin, au moment ou toute Fadr6naline injectee a ete inactivee, tout rentre dans l’ordre. La courbe C montre l’action d’une plus forte dose d’adrenaline. La premiere phase, d’oypotension et de ralentissement du rythme, est due â l’action amphomimetique P des pre- mieres petites doses arrivees dans la circulation. Dans une seconde phase, on constate une acceleration du rythme et une hypertension dues ă l’action amphomimetique S des grandes dhses. Dans une troisieme phase, on constate une dissociation entre la courbe de la tension arterielle qui monte et la courbe du rythme qui baisse. II s’agit de l’action d’une grande dose â predominance sympathique: il faudrait par consequent enregistrer une hypertension arte- rielle et une acceleration du rythme. Mais, au moment ou la tension s’eleve de beaucoup, il se produit, par l’intermediaire des zones reflexogenes endocardo-aortique et sino-carotidienne, un reflexe depresseur cardiaque qui ralentit le rythme. (Voir D. Danielopolu, Role physiologiquc de l’Adr, etc., 1940). Fig. 6. — L’Auteur schematise dans la figure 6 une des experiences faites sur l’hommc normal, publiee en 1922. Les originaux se trouvent dans le memoire publie en 1922, dans les « Annales de Medecine ». Avânt d’interpreter les courbes de la figure 6, on rappelle les faits suivants, etablis dans des recherches anterieures (1922). a) Le territoire vasculaire abdominal est plus sensible â l’Adr que le territoire vascu- laire peripherique (membres, etc.). Aussi, une dose qui est amph P sur le territoire abdominal, est inactive sur le territoire peripherique; une dose-un peu plus grande qui est amph S sur le territoire abdominal, est encore amph P sur le territoire. peripherique; une dose plus grande est amph S tant sur le territoire abdominal que sur le territoire peripherique, mais d’une maniere plus intense sur le premier que sur le second.. b) K cela il faut ajouter les effets du balancement abdomino-peripherique. Par la methode tensio-plethysmographique, on enregistre le volume du bras. Les variations de ce volume sont le resultat tant de l’action de l’Adr sur les vaisseaux du bras, que du refoulement du sang abdominal dans le territoire peripherique, lorsque les vaisseaux abdominaux se contractent, et de l’aspiration du sang peripherique vers le territoire abdominal, lorsque ce dernier territoire se dilate. c) Des deux territoires — abdominal et peripherique — c’est le premier qui influence le plus la pression sanguine generale. d) La methode tensio-plethysmographique permet, en tenant compte des faits exposes ci-dessus, de juger de l’action de l’adrenaline sur le territoire abdominal, peripherique et sur la pression sanguine. Voici les indications que donne cette methode: aJ toute diminution du bras, accompagnee d’une baisse de la pression sanguine, est due a une vasodilatation abdo- minale et ă une aspiration du sang peripherique vers le centre; b} tc-ute augmentation du bras, non accompagnee d’une hausse de la pression sanguine, est due â une action vasodilatatrice locale des vaisseaux du bras; c) toute augmentation du bras, accompagnee de hausse de la pression sanguine, est due ă une vasoconstriction abdominale avec refoulement du sang ă Ia Peripherie. On examine maintenant les courbes. • Dans la courbe A, une tres petite dose (1/750 mg) n’a qu’une Îngere action vasodila- tatrice abdominale, tellement faible qu’elle n’influence meme pas la pression sanguine, ni le rythme. Elle se traduit, grace au balancement abdomino-peripherique, par une aspiration du sang du territoire peripherique et une baisse de volume du bras. La courbe B represente l’action de la dose de 1 300 mg d’adrenaline. Les premieres traces d’adrenaline arrivees dans la circulation, qui sont amph P, provoquent un ralentisse- ment du rythme de 72 â 60, une vasodilatation abdominale produisant (grâce au balancement abdomino-peripherique) une aspiration du sang peripherique et une diminution du volume du bras et qui amene une diminution de la pression sanguine de 12L/2 ă 11. Lorsque toute la quantite d’Adr arrive dans la circulation (cette quantite est une dose amphomimetique legerement predominante sympathique), elle produit dans une seconde phase une legere vasoconstriction abdominale qui (grâce au balancement abdomino-peripherique) repousse le sang dans le territoire peripherique, ce qui s’inscrif sur le plethysmogramme brachial par une hausse de la courbe. Mais cette vasoconstriction est trop faible pour ăugmenter la pression sanguine. Enfin, tout rentre dans l’ordre. La courbe C represente l’action d’une plus grande dose (1/100 mg). La premiere phase due aux premieres traces d’Adr est plus courte et la seconde phase beaucoup plus intense. Tous les phenomenes sont plus intenses. La vasodilatation brachiale de la seconde phase est kXPLICAtlON DES FIGURII -U due tant ă la vasoconstriction abdominale (prouvee par Fhypertension arterielle de IS1/^ â 1472) qu’â l’action vasodilatatrice de cette dose d’adrenaline sur le territoire peripherique. Conformement aux lois etablies plus haut, le territoire central etant plus sensible, cette dose d’adrenaline est arnphomimetique S (vasoconstrictrice) pour le territoire central et amphomi- metique P (vasodilatatrice) pour le territoire peripherique. La courbe D est plus complexe. Elle represente l’action d’une dose encore plus forte d’adrenaline (1/50 mg). Premiere phase de tres courte duree, due aux premieres traces d’adre- naline (arnphomimetique P) arrivees dans la circulation; deuxieme phase de tachycardie, vasoconstriction abdominale (avec refoulement du sang dans le territoire peripherique et augmentation du volume du bras) et, consecutivement, une augmentation de la pression san- guine; troisieme phase de vasoconstriction tant abdominale que peripherique (baisse du volume du bras) avec hypertension et ralentissement du rythme cardiaque jusqu’â 60 (par re- flexe depresseur â travers les zones reflexogenes cardio-aortique et sino-carotidienne). (Voir D. Danielopolu, Role physiologique de l’Adr, etc. Biochimie, 1940). Fig. 7. — Action de l’adrenaline â differentes doses, depuis 3/2 y jusqu’â 20 v, en injection i.v., sur la pression sanguine du chat. Les petites doses produisent une simple hypotension, les grandes doses une hyperlen- sion, precedee d’une premiere phase d’hypotension due aux premieres traces d’adrenaline arrivees dans la circulation. Fig. 8. — Action inverse de l’adrenaline sur les coronaires et sur les autres vaisseaux. Une petite dose d’adrenaline (arnphomimetique P) produit une vasoconstriction coronarienne. Une dose plus grande (arnphomimetique S) produit une vasodilatation coronarienne et une vasoconstriction generale. On a inscrit le debit veineux femural du chien (en haut), le debit veineux coronarien (au milieu) et la pression sanguine generale (en bas). Dans l’experience representee sur les traces superieurs, une tres petite dose d’Adr (1/1000 mg) produit une vasoconstriction coro- narienne, car le debit veineux coronarien baisse de 18 â 14 cm3 par minute; dans l’experience du milieu, on enregistre un phenomene diphasique: d’abord une vasoconstriction coronarienne (le debit veineux coronarien baisse de 211/2 â 17 7* cm3 par minute), ensuite une vasodila- tation (le debit monte jusqu’â 25 cm3 par minute). Avec une plus grande dose: vasodilatation coronarienne (le debit veineux coronarien passe de 47 â 150 cm3 par minute), vasoconstric- tion dans la patte. On pourrait croire que l’augmentation du debit veineux coronarien augmente par le fait de Fhypertension generale. Mais, pendant ce temps, le debit veineux femoral baisse (vasoconstriction). D’ailleufs, la figure 9 montre l’action vasodilatatrice d’une grande dose d’adrenaline sans nulle modification de la pression sanguine. Fig. 9. — Chien. Preparation coeur, poumon, cerveau. Rythme et pression maintenus constants. La dose de un mg d’adrenaline qui a une action predominante sympathique produit une dilatation coronarienne (le debit coronarien passe de 57 â 85 cm3 par minute). Fig. 10. — Oesophagogramme chez Fhomme (pris par la methode viscerographique â 18 cm de son extremite superieure). Une petite dose d’adrenaline (arnphomimetique P) exagere la contractilite oesophagienne et une grande dose (arnphomimetique S) Finhibe. Fig. 11. — Gastrogramme chez Fhomme (pris par la methode viscerographique). Une petite dose d’adrenaline (amph P) exagere la contractilite oesophagienne et une grande dose (amph S) Finhibe. Une dose moyenne (isomimetique) ne produit presque pas d’effet. Fig. 12. — Enterogramme (jejunum) chez Fhomme (pris par ?a methode viscerographi- que). Une petite dose d’adrenaline (amph P) exagere la contractilite et provoque des contrac- tions peristaltiques. Une dose plus grande (amph S) inhibe la motilite. Fig. 13. — Chat. Une petite dose d’adrenaline (1 y) qui est arnphomimetique P et produit une vasodilatation, devient sympathomimetique'apres l’atropine (vasoconstrictrice): une grande dose d’adrenaline (5 y) qui est arnphomimetique S et produit une vasoconstric- tion, devient exclusivement S-mim apres l’atropine et produit une vasoconstriction plus intense. 254 PKOBLfiMES DE «PHARMACODYNAMÎE NON SPECIFIQUE* Fig. 14. — (Experience du 22.1.1940). Chat. Une petite dose d’adrenaline (4 y) qui est amph P et produit une vasodilatation devient exclusivement S-mim apres l’atropine qui empeche l’action P-mim. Fig. 15. — (Experience du 8.III.1938). Chat. Une dose amph S d’adrenaline (10 y) produit une vasoconstriction. Apres l’atropine (trace 4 du milieu) qui empeche l’action P-mim et rend l’adrenaline exclusivement S-mim, la vasoconstriction est plus intense. Apres la 883 F qui empeche elle aussi l’action S-mim, l’adrenaline ne produit plus aucun effet, parce que l’effet propre (S-mim) de l’Adr est empeche par la 833 F et Peffet P-mim de l’Ach, dont la liberation a ete provoquee par l’Adr, a ete empeche par l’atropine. Fig. 16. — (Experience du 2.IX.1939). Chat. Somnifene. Pression sanguine dans la carotide. La dose de 5 y d’Adr produit une hausse de la pression sanguine plus marquee que la dose de 72 y (A). L’Adr est rendue exclusivement S-mim ă l’aide de l’atropine. Les memes doses d’Adr (1/2 —5 y) produisent une vasoconstriction plus forte qu’avant l’atropine (B). Si Pon supprime l’action S-ipim aussi, par la 883 F, l’Adr n’a plus aucune action (O). Dans le trace du graphique B, les trois experiences montrent que l’action de l’Adr (rendue exclusivement S-mim par le traitement prealable â l’atropine) est d’autant plus intense que la dose est plus forte. La pression generale monte ă 108 mm apres Vs y d’Adr ă 130, apres 3 y et ă 164, apres 10 y. Apres la 883 F, l’Adr ne produit plus de vasoconstric- tion (C) ni de vasodilatation: action S-mim directe errpechee par la 883 F et action de sens P empâchee par l’Atr. Fig. 17. — Une petite dose d’adrenaline (1 y) qui est amph P, produit une vasodilata- tion (trace superieur). Apres la 883 F, qui empeche l’action S-mim, l’adrenaline devient exclusivement P-mim et produit une vasodilatation plus intense (trace inferieur). Fig. 18. — (Experience de 1938). Une grande dose d’adrenaline (20 y), qui est amph S, produit une premiere phase de vasodilatation, due ă Pamphomimetisme P des premieres traces d’adrenaline qui arrivent en contact avec le tissu effecteur des organes terminaux, et une seconde phase de vasoconstriction, due ă la repartition dans le sang de toute la dose injectee (qui est amph S). Apres la 883 F, qui empeche toute action S-mim, la dose de 20 y d’Adr devient exclusivement P-mim et produit exclusivement une vasodilatation. II est remarquable qu’avant la 833 F, qui empeche l’action S-mim de l’Adr, cette derniere substance provoquait des extrasystoles par l’action directe de l’Adr sur le myocarde. Une fois l’effet S-mim de l’Adr supprime par la 883 F, l’Adr ne provoque plus d’extrasystoles. Fig. 19. — (Experience du 22.III.1938). Chien. Luminai. Vagues sectionnes. Sang rendu incoagulable par le Liquoîd. A l’aide de la methode d’enregistrement de J. Marcu, on inscrit et calcule le debit vei- neux femoral gauche (trace superieur) et le debit veineux femoral droit (trace moyen). Trace inferieur: pression sanguine dans Partere carotide gauche. L’Auteur prepare une collaterale de Partere femorale gauche par laquelle il peut injecter differentes substances. 10 y d’adrenaline, injectes dans la circulation generale, produisent une diminution du debit veineux femoral gauche de 90 â 48 cm3 par minute et une diminution du debit vei- neux femoral droit de 52 â 28 cm3 par minute. Ce phenomene est du ă une vasoconstriction que l’Adr a produite dans les deux pattes. Elle est assez forte pour vaincre l’action de Phyper- tension generale que produit l’Adr et qui devrait augmenter le debit veineux femoral. La meme dose d’Adr, injectee dans la circulation generale apres la 883 F, produit une augmentation du debit femoral des deux cotes (de 53 ă 85 cm3, ă gauche, et de 42 ă 55 cm3, ă droite). L’action vasodilatatrice est assez intense pour qu’elle soit bien exprimee par une augmentation du debit veineux femoral et puisse vaincre Peffet de Phypotension gene- rale que produit l’Adr apres la 883 F, qui tendrait ă diminuer ce debit. Or, l’Auteur a demontre que l’action vasodilatatrice de PAdr apres la 883 F est un phe- nomene P-mim (par l’Ach dont la liberation est provoquee par PAdr). L’experience qui suit confirme cette hypothese. On injecte de l’atropine dans Partere femorale gauche. De cette maniere, Peffet S-mim a ete empeche dans tout l’organisme par la 883 F qu’on a intro- duit dans la circulation g6n£rale et Peffet P-mim a et6 empâch6 par l’atropine seulement dans la patte gauche. explication des figdkes 255 L’Adr, injectee â la meme dose de 10 y, dans la circulation generale, produit encore une vasodilatation (de 25 ă 42 cm3 par minute, trace inferieur) dans la patte droite (qui a subi l’action de la 883 F seulement et n’a pas ete atropinisee) et ne produit presque plus d’effet dans la patte qui a subi en mâme temps l’action de la 883 F injectee dans la circulation gene- rale (et qui empeche l’action P-mim). Sur la patte ainsi traitee, l’Adr reste par consequent inactive. Cette experience demontre que l’effet vasoconstricteur de l’Adr sur l’animal intact est du ă une action amph S. Elle est amphomimetique car, si l’on trăite les vaisseaux par une substance sympathicolytique, elle devient parasympathomimetique et si on les trăite par la 883 F et l’atropine, l’effet est nul. Fig. 20. — (Experience du 15.III.1938). Chien. Luminai. Vagues sectionnes. , Sang rendu incoagulable par le Liquoid. A l’aide de la meme methode que celle de l’experience de la figure 19, on inscrit le debit veineux femoral droit et gauche. On prend la pression sanguine generale dans la carotide. On prepare en outre Partere femorale gauche, de maniere ă pouvoir introduire par une collaterale differentes substances. 5 y d’Adr injectes dans Partere femorale gauche produisent une vasoconstriction locale tres nette: le debit femoial gauche (trace moyen) baisse de 60 ă 15 cm3 par minute. Apres la vasoconstriction adrenalinique, apparaît souvent une phase de vasodilatation. Cette phase est souvent trop prolongee pour etre expliquee par une action vasodilatatrice (P-mim) de l’Adr. Elle est peut-etre due ă la production locale d’histamine, declenchee par la vasoconstriction. Les recherches â ce sujet sont encore en cours. On injecte dans Partere femorale gauche la substance 883 F pour empecher l’action S-mim. La meme dose d’adrenaline (5 y) injectee apres la 883 F dans Partere femorale gauche produit une vasodilatation: le debit veineux femoral gauche monte de 43 ă 85 cm3. Si apres la 883 F, on trăite la patte gauche par l’atropine (injectee dans Partere femo- rale gauche), 5 y d’Adr injectes dans Partere femorale gauche ne produisent plus aucun effet (experience en bas et ă droite). Cette experience demontre que l’effet vasoconstricteur de l’Adr sur l’animal intact est du ă une action amph S, car si l’on trăite la patte par une substance S-fren, la meme dose d’Adr produit une vasodilatation et si on la trăite par une substance S-fren et par l’atro- pine, l’Adr devient inactive. Fig. 21. — (Experience du 28.III.1939). Chien. Anesthesie au luminai. On enregistre la pression recurrente dans le bout peripherique d’une artere femorale. Toute vasodilatation dans la patte se traduit par une baisse de la pression recurrente et toute vasoconstriction, par une hausse de la pression recurrente. Les traces A, B, C et D (pârtie gauche de la figure) mon- trent l’action des doses croissantes d’adrenaline introduites dans le bout central de Partere femorale. L’Adr, ainsi injectee, passe ă travers les anastotnoses dans les vaisseaux de la patte. La dose de 1/10 y d’Adr produit une vasodilatation, les doses de 1 y et 3 y, une vasocon- striction, precedee d’une phase de vasodilatation et la dose de 10 y, une vasoconstriction. Les traces 1, 2, 3 et 4 (pârtie droite de la figure) montrent l’action des mâmes doses d’Adr apres la 883 F qui empeche l’effet S-mim. Toutes les doses produisent une vasodilatation qui est d’autant plus forte que l’on augmente la dose d’Adr. Dans cette experience, on a supprime toute action S-mim de l’Adr par la 883 F; seule persiste l’action P-mim de l’Ach, dont la liberation est provoquee par l’Adr. Les traces demontrent que la vasodilatation produite dans ces conditions est d’autant plus forte que la dose d’Adr est grande. Or, cette vasodilatation est due ă la production d’Ach. Naturellement, la propriete activante de l’Adr sur la production d’Ach croit avec la dose d’Adr employee. Fig. 22. — (Experience du 13.IV. 1940). La dose de 5 y d’Adr (amph S) produit une hausse de la pression sanguine. Apres l’eserine, qui favorise l’action de l’Ach, dont la Jibera- tion est provoquee par l’Adr, cette meme dose devient amph P et produit une vasodilatation. Apres l’atropine, qui empeche l’action de l’Ach, la meme dose d’Adr devient exclusivement S-mim et produit une vasoconstriction, plus intense que lorsque cette meme dose d’Adr etait injectee avant l’atropine (trace de gauche). Fig. 23. — Schema de Vamphomimetisme de VAdr. L’effet amphomimetique de l’Adr est variable, suivant la dose. Les petites doses sont amph P (l’effet S-mim produit par l’action propre de l’Adr est plus faible que l’effet de l’Ach, dont la liberation est provoquee par l’Adr). 25(> PROBLEMES DE ■'PllARm^ NON SPECIFIQUE* Les grandes doses sont amph S (l’effet S-mim produit par l’action propre de l’Adr est plus intense que l’effet de l’Ach dont la liberation est provoquee par l’Adr). Les deux actions augmentent avec la dose. Mais l’action S-mim croît plus rapidement que la propriete activante. Les deux actions peuvent etre representees par deux lignes dont la ligne P commence plus haut et monte plus rapidement. Les deux lignes s’entfecroisent en un point ou les deux actions se contrebalancent (dose isomimetique). Plus bas, ce schema represente: a) l’action des doses croissant’es d’Adr sur l’animal non prepare; b) l’action des doses croissantes dhAdr sur l’animal prepare par la 883 F (sub- stance S-fren); c) l’action des doses croissantes d’Adr sur l’animal prepare par l’atropine (substance P-fren). Fig. 24. — (Experience du 4.VI.1939). Chien, 12 kg. Luminai. En haut: pression san- guine generale. En bas: pression recurrente femorale. Toute vasoconstriction de la patte donne une elevation et toute vasodilatation, une baisse de la courbe de la pression recurrente. A. La section du sympathique lombairc produit une vasodilatation fort intense dans la patte posterieure correspondante. B. et C. Apres la section, l’excitation du bout peripherique du 8 lombaire produit, non pas une vasoconstriction, mais une vasodilatation. D. Au bout de quelques dizaines de minutes, la meme excitation du S lombaire pro- duit une vasoconstriction. Voici la maniere dont l’Auteur explique ce phenomene. Apres la section du S lombaire, il s’est produit une diminution du rapport interreactionel (RIR). L’excitation du 8 en B et C a produit de la Sy qui, sur des vaisseaux ainsi modifics, est amph P. Une fois l’inhibition (produite par la section sympathique) passee (en D), la meme excitation du S produit de la Sy qui a une action amph S et produit une vasoconstriction. Cette experience prouve que la Sy peut etre vasodilatatrice ou vasoconstrictrice, sui vânt l’etat du RIR des vaisseaux. Fig. 25. — (Experience du 7.VII.1939). Chien. Luminai. En haut: pression recur- rente dans une femorale. Le trace de gauche montre que l’excitation du S lombaire produit une vasoconstriction dans la patte correspondante, suivie d’une legere phase de vasodilatation. Les traces de droite representent les effets de l’excitation du S lombaire, apres avoir ouvert l’abdomen de l’animal et provoque un choc. Elle donne une vasodilatation. Le choc ainsi provoque a produit une diminution du RIR qui transforme l’effet amph S en effet amph P. Les experiences de la figure 24 et de la figure 25 prouvent que l’effet produit par l’Adr depend de la dose (regie des petites et des grandes doses) et du RIR (regie du rapport interreactionnel). Ainsi donc, l’excitation du S, et par consequent la Sy, peut donner un effet vasodila- tateur ou vasoconstricteur. Fig. 26. — (1939). Action des doses differentes d’Adr, avant et apres l’ouverture de l’abdomen et le tiraillement des visceres (operation qui provoque un choc general avec dimi- nution du RIR dans les organes terminaux). On inscrit la pression generale dans la carotide et la pression recurrente femorale, dans le bout peripherique de la femorale droite. La dose de 1 y d’Adr produit, avant le choc abdominal, une baisse de la pression generale (A—1) et une vasodilatation de la patte posterieure (action amph P). Apres le choc abdominal, la meme dose produit les memes effets mais beaucoup plus intenses (action amph P) (A—2). La dose de 6 Y, qui est deja amph S (vasoconstrictrice) avant le choc abdominal (B — 1), produit une baisse de la pression sanguine et une vasodilatation dans la patte apres le choc abdominal (B —2). Memes resultats, plus evidents encore, avec 14 y d’Adr (C—1 avant le choc et C —2 apres le choc). Le RIR des vaisseaux diminue pendant le choc. L’action S-mim directe est plus faible. Fig. 27. — Chien. Luminai. On enregistre la pression sanguine generale (trace infe- rieur), et le debit veineux femoral dans une des pattes (trace superieur) par le procede de Marcu.. On examine le trace superieur. La distance entre les crochets represente le temps necessaire ă un debit veineux femoral de 8 cm de sang. Toute vasoconstriction diminue le debit veineux femoral et allonge la dis- tance entre les crochets. Toute vasodilatation augmente le debit femoral et raccourcit la dis- EXPLICATION DES FIGURES 257 tance entre les crochets. L’Ach, avant l’atropine, injectee dans l’artere femorale, produit une vasodilatation (action amph P); apres l’atropine, la mâme dose produit une vasoconstriction. L’atropine empeche l’action P-mim directe de l’Ach. Apres l’atropine, il ne reste que l’ac- tion S-mim indirecte (par production de Sy) qui produit une vasoconstriction. Dans cette experience on a injecte tant l’atropine que l’Ach, dans l’artere femorale. Elle prouve que la production de Sy par la propriete activante de l’Ach, se passe dans l’organe terminal. Fig. 28. — Chat, surrenalectomise et non atropinise. 5y d’Adr + ]/2 Y d’Ach produi- sent une contraction de la membrane nictitante plus forte que 5 y d’Adr sans Ach. Sur la pression sanguine, l/s Y d’Ach est deja antagoniste, par son action P-mim directe. Sur la membrane nictitante, l’Ach ne possede pas d’action P-mim; elle n’agit que par son effet S-mim (par la Sy dont elle declenche la liberation). Fig. 29. — Chat, surrenalectomise et non atropinise. 5 y d’Adr produisent une contrac- tion de la membrane nictitante d’autant plus forte que la dose d’Ach ajoutee â l’Adr est grande. Les deux substances sont synergiques sur la membrane nictitante. Par contre, sur la membrane nictitante, l’action P-mim directe de l’Ach n’existe pas et ce n’est que la Sy liberee dans l’organe terminal par l’action de l’Ach qui intervient. Or, la quantite de Sy, liberee dans l’organe terminal par l’intervention de l’Ach, est d’autant plus forte que la dose employee de cette derniere substance est grande. L’action de la Sy, dont la liberation est provoquee par l’Ach, s’ajoute ă l’action S-mim propre de l’Adr. Sur les vaisseaux, l’Adr produit en A une hypertension (amph S). En ajoutant de l’Ach ă l’Adr, le melange est amph P. Alors que la membrane nictitante ne possede qu’une reactivite S-mim, les vaisseaux possedent les deux reactivites: S-mim et P-mim. Fig. 30. — (Experience du 20.IV.1940). Chien, 17 kg. Luminai. Heroîne. Surrenalecto- mie double. En haut: pression generale. En bas: pression recurrente femorale. Avant l’atropine, l’Ach produit une hypotension, apres l’atropine, une hypertension. Apres l’atropine, qui empâche l’action directe P-mim de l’Ach, il ne reste que l’action S-mim de la Sy dont la liberation est provoquee par l’Ach. _ Fig. 31. — Chat. Surrenalectomie. En haut: pression sanguine. En bas: membrane nictitante. Temps: 30". Cocaînisation de l’animal pour sensibiliser la membrane nictitante ă l’action de l’Adr. Atropinisation de l’animal pour empecher toute action de sens P-mim, tant de l’Adr que de l’Ach. 25 y d’Adr + 2 y d’Ach produisent une hypertension generale et une contraction de la membrane nictitante, beaucoup plus intense que 25 y d’Adr sans Ach. Apres l’atro- pine, il ne reste que l’effet S-mim de la Sy, dont la liberation est provoquee par l’Ach. Fig. 32. — Ileon terminal de cobaye (fibre longitudinale). Tyrode oxygene 38°. A. Phenomene d’addition, d’accoutumance et d’inversion' (inhibition) provoque par l’action de la dose de 1 y d’Ach repetee 26 fois. Le phenomene d’accoutumance et d’inhi- bition est produit par l’action de la Sy, dont la liberation est provoquee par l’Ach et dont les effets sont antagonistes ă ceux de l’Ach. B et C. Le phenomene d’inversion ne se produit plus si l’on trăite prealablement l’organe ă la 883 F qui empeche l’action de la Sy, dont la liberation est provoquee par l’Ach et cela quoique l’on repete la dose 40 fois (au lieu de 26). D. Le phenomene d’addition ne se produit pas si l’on trăite prealablement l’organe ă l’atropine qui empeche l’action P-mim de l’Ach, mais qui permet le declenchement de la Sy, laquelle provoque le phenomene d’inversion. Si l’on ajoute de la 883 F, l’inhibition disparatt, ce qui prouve que ce phenomene est produit par la Sy. Fig. 33. — Ileon terminal de cobaye (fibre longitudinale). Tyrode oxygene 38°. A. Phenomene d’addition, d’accoutumance et d’inversion (inhibition) provoque par la dose de 3 y d’Ach, repetee 26 fois. B et C. Si l’on trăite l’organe ă l’atropine, le phenomene d’addition ne se produit plus, mais le phenomene d’inversion est plus marque: l’action P-mim de l’Ach est empâ- chee, et il n’y a que la Sy, qui est inhibitrice, qui agit sur l’organe. 17 — c. 290 258 ErOBLEMES DE « PHARMACODYNAMIE NON SPECIFIQUE » Apres la 883 F (qui empeche l’action S-mim de la Sy) et l’atropine (qui empeche l’action P-mim de l’Ach), les memes doses d’Ach, appliquees de la meme maniere, ne pro- duisent plus d’effet (pârtie droite du trace C). Fig. 34. — Ileon de lapin. Tyrode 38°. Amphomimetisme de l’ion Ca. Une petite dose de CaCl2 (0,02) dont l’effet est amphomimetique ă predominance P (amph P), excite l’organe, parce que l’action P-mim de l’ion K, dont l’intervention est pro- voquee par l’ion Ca, predomine sur l’action propre, S-mim, de l’ion Ca. Une plus grande dose de CaCl2 (0,1), dont l’effet est amph S, produit une inhibition, parce que l’action propre, S-mim, de l’ion Ca predomine sur l’action P-mim de l’ion K, dont l’intervention est pro- voquee par l’ion Ca. Fig. 35. — Ileon de rat blanc. Tyrode 38°. Amphomimetisme de l’ion K. Une petite dose de KCI (amph S) produit une inhibition parce que l’action S-mim de l’ion Ca, dont l’intervention est provoquee par l’ion K, predomine sur l’action P-mim propre de l’ion K. Une dose plus grande de KCI (amph P) produit une excitation, parce que l’action P-mim propre de l’ion K predomine sur l’action S-mim de l’ion Ca, dont l’inter- vention est provoquee par l’ion K. Fig. 36. — Uterus vierge de cobaye. Tyrode 38°. Inversion de l’action de l’ion Ca, apres preparation de l’organe au KCI. Trace de gauche: une petite dose de CaCl2 (amph P) produit une excitation et une plus grande dose (amph S), une inhibition de l’organe (voir l’explication ă la legende de la fig. 34). Trace du milieu: l’Auteur trăite prealablement le meme organe par 0,2 KCI, qui ele- vent la reactivite P-mim vis-ă-vis de l’ion K (RP-mim-K). La meme dose de CaCl2 (0,2), qui produisait un effet amph S (inhibiteur — trace de gauche), devient amph P apres le KCI et produit une excitation et il faut une dose de 0,5 CaCl2 pour obtenir un effet amph S (inhibiteur). La RP-mim etant elevee, par l’effet du KCI, a deplace le point isomimetique vers la droite et une dose de CaCl2 (0,2), qui avant la preparation etait amph S, devient amph P et produit une excitation (voir le schema de l’amphomimetisme de l’ion Ca). Trace de droite: l’Auteur trăite l’organe par une dose de KCI plus grande (0,35). Avec la dose de 0,4 CaCI2, on cbtient une excitation et la dose de 0,5, qui sur le trace du milieu etait amph S (inhibitrice), devient isomimetique (avec effet visible). Fig. 37. — Ileon de rat blanc. Tyrode 38°. 5 cg de KCI (dose amph S) produisent une inhibition qui est due ă l’effet amphomimetique ă predominance S de cette dose: l’action S-mim de l’ion Ca, dont l’intervention est provoquee par l’ion K, predomine sur l’action P-mim propre de l’ion K. La cafeine (0,04) supprime la RP-mim-K et empeche l’action excitatrice de l’ion K. II s’ensuit que l’action S-mim de l’ion Ca, dont l’intervention est provoquee par l’ion K, n’est plus contrebalancee par l’action P-mim de l’ion K: la meme dose de KCI produit une inhibition plus intense (de plus longue duree). Fig. 38. — Ileon de rat blanc. Tyrode 38°. Inversion de l’action de l’ion Ca en une dose amph P, apres la cafeine. Une petite dose de CaCl2, qui a une action amph P, produit une contraction de l’organe, parce que l’action P-mim de l’ion K, dont l’intervention est provoquee par l’ion Ca, predo- mine sur l’action S-mim propre de l’ion Ca. Apres la cafeine qui empeche l’action P-mim de l’ion Ca, le CaCl2 devient exclusivement S-mim et produit une inhibition. Fig. 39. — Ileon de rat blanc. Tyrode 38°. Accentuation de l’action inhibitrice de l’ion Ca en une dose amph S, apres la cafeine. Une dose amph S de CaCl2 produit une inhibition parce que l’action S-mim propre de l’ion Ca predomine sur l’action P-mim de l’ion K, dont l’intervention est provoquee par l’ion Ca. Mais l’inhibition est reduite par l’action de sens contraire (excitatrice) provoquee par l’ion K. On supprime l’action P-mim de l’ion K par la cafeine: la meme dose de CaCl2 devient exclusivement S-mim et produit une inhibition plus forte qu’avant la cafeine. 17* Explication des FIGURES 259 Fig. 40. — Ileon de lapin. Tyrode 38°. Accentuation de l’action excitatrice de l’ion K par la quinine. Une dose amph P de KC1 produit une cOntraction, parce que l’action P-mim propre (excitatrice) de l’ion K predomine sur l’action S-mim (inhibitrice) de l’ion Ca, dont l’inter- ventior^est provoquee par l’ion K. Mais l’action excitatrice de l’ion K (amph P) est reduite par le fait de l’action inhibitrice de l’ion Ca, dont l’intervention est provoquee par l’ion K. On supprime l’action S-mim de l’ion Ca; l’ion K devient exclusivement P-mim et produit une excitation plus forte qu’avant la quinine. Fig. 41. — Ileon de lapin. Tyrode 38°. Inversicn de l’action inhibitrice du CaCl2, en une dose amph S, par la quinine. Apres la cafeine, la meme dose de CaCl2 redevient inhibitrice. Voir l’interpretation dans la legende des figures precedentes. Fig. 42. — Theorie de l’innervation reciproque (Bayliss) et theorie de l’ampho- tropisme ă predominance (D. Danielopolu) dans le mecanisme du reflexe depres- seur et du reflexe presseur. Bayliss. Le reflexe depresseur est d€i â une excitation du centre P et ă une inhibi- tion du centre S; le reflexe presseur est du ă une excitation du centre S et ă une inhibition du centre P. Danielopolu. Le reflexe depresseur est du ă une excitation des centres P et S predominant sur les centres P; le reflexe presseur est du â une excitation des centres P et S predominant sur le centre S. PUBLICAȚII ALE ACELUIAȘI AUTOR 1. D. Danielopolu, Ueber din Pathogenese der ikterischen Bradycardie. Wiener Klinische Wochenschrift, 1911, nr. 37. 2. — Action de la digitale sur le rythme alternant. C.R. Soc. Biol., 1912, t. LXXIII, p. 341. 3. — Turburările ritmului cordului. Cultura, București, 1912. 4. — Role du pneumogastrique dans le ralentissement du rythme et dans le bigeminisme provoque par la digitale ati cours de Varythmie complete (fibrillation auriculaire). C. R. Soc. Biol., 1913, t. LXXIV, p. 971. 5. — Recherches sur Vaction de la digitale dans le rythme alternant. Arch. mal. coeur et vaiss., noiembrie 1913, voi. 6, nr. 11, p. 689. 6. — Rythme couple provoque par Vatropine dans un cas d' arythmie par extra-systoles. Arch. mal. coeur et vaiss., martie 1914. 7. — Action hypotensive de la digitale seule ou associee â la physostigmine chez les hyper- ’ tendus. C. R. Soc. Biol., 1916, t. LXXIX, p. 445. 8. — L'angine de poitrine est un phenomene de fatigue myocardique. Action favorable de la digitale. C. R. Soc. Biol., 1916, t. LXXIX, p. 448. 9. D. Danielopolu et V. Danulesco, Action de Vadrenaline dans le blocage complet du coeur. C. R. Soc. Biol., 1916, t. LXXIX, p. 861. 10. — Extrasvstoles provoquees par la compression oculaire dans la bradycardie nerveuse. C. R. Soc. Biol., 1916, t. LXXIX, p. 879. •11. D. Danielopolu et N. Zaharesco, La bradycar.die des suites de couches. C. R. Soc. Biol., 1916, t. LXXIX, p. 882. 12. D. Danielopolu, Diferite cercetări clinice și terapeutice în bolile de inimă. Bule- tinul Așezămintelor Brîncovenești, 1916. 13. — Action de la digitale sur la tension arterielle chez les hyper tendus. Arch. mal. coeur et vaiss., mai 1917. 14. — Des troubles cardio-vasculaires dans le typhus exanthematique, leur traitement par la strophantine et Vadrenaline. Arch. mal. coeur et vaiss., decembrie 1916. 15. D. Danielopolu et V. Danulesco, Extrasystoles provo quees par la compression oculaire apres injection d> adrenaline. C. R. Soc. Biol., 1915. 16. — Resultats de la compression oculaire sur le rythme tachycardique* action de Uatro- pine. C. R. Soc. Biol., 1915. 17. D. Danielopolu, Traitement de Vinsuffisance myocardique au cours du typhus ă Vaide de la strophantine. Soc. Med.-Chir, du Front Russo-Roumain de lassy, martie 1917. 18. D. Dan ielop olu et D. Simici, Pression arterielle et phenomenes ddnsuffisance surrenale dans le typhus exanthematique. Soc. Med.-Chir, du Front Russo-Roumain de lassy, iunie 1917, și Arch. mal. coeur et vaiss., 1917. 202 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPEC.IFIGĂ» 19. D. D an i e ! o p o 1 u, Le typhus exanthematique. București, 1919, 1 voi., p. 512. 20. D. Danielopolu et A. C a r n i o 1, Action de Veserine chez Vhomme normal. C. R. Soc. Biol., 1921, t. 86, p. 86. 21. — Action de Veserine chez les vagotoniques et les sympathicotoniques. C. R. Soc. Biol., 1921, t. 86, p. 88. 22. D. D an i e 1 o p o 1 u, A. R a d o v i c i et A. C a r n i o 1, Reflexes oculovesical et oculo-colique; reflexe oculo-viscero-moteur. C. R. Soc. Biol., 1922, t. 86, p. 637. 23. — Reflexes cutaneo-visceraux et viscero-moteurs de la vessie et du gros intestin, C. R. Soc. Biol., 1922, t. 86, p. 634. 24. — Role du systeme vegetatif dans la production de l'hypertonie du muscle volontaire. Action de Vadrenaline et du chlorure de calcium. C. R. Soc. Biol., 1922, t. 86, p. 625. 25. D. Danielopolu et A. C a r n i o 1, Nouveaux faits demontrant Vaction de Veserine sur le sympathique. C.R. Soc. Biol., 1922, t. 85. 26. D. D a n i e 1 o p o 1 u, S. D r a g a n e s c o et P. C o p ă c e an u, L’action cardio-vascu- laire des sels de calcium chez Vhomme. Bull. Soc. Med. des IIop., 1922. 27. D. Danielopolu et V. D an ul e s c o, Sur la conductibilite retrograde et sur la phase refractaire de Voreillette. Arch. mal. cceur et vaiss., iunie 1922. 28. D. Dan ielopolu et A. C a r n i o 1, TJ element psychi que dans la motilite de Vestomac chez Vhomme. C. R. Soc. Biol., 1922, t. 87. 29. — Action de Veserine sur la motilite de Vestomac chez Vhomme. C. R. Soc. Biol., 1922, t. 87. 30. D. Danielopolu et A. C a r n i o 1, Action de V adrenaline sur Ves'.onac de Vhomme. C. R. Soc. Biol., 1922, t. 87. 31. — Action du calcium sur Vestdmac de Vhomme. C. R. Soc. Biol., 1922, t. 87. 32. — Action de Vatropine sur Vestomac de Vhomme. C. R. Soc. Biol., 1922, t. 87. 33. D. Danielopolu, Tachycardie paroxystique provoquee chez Vhomme par la digitale et la strophantine. Arch. mal. cceur et vaiss., 1922. 34. D. Danielopolu et A. C a r n i o 1, Epreuve de Vadrenaline en injection intra- veineuse. Ann. de Medecine, 1922, t. 7, nr. 2 35. — Epreuve intraveineuse de Veserine dans Vexamen du systeme vegetatif. Presse med., 1922. 36. D. Danielopolu, L’action comparee de la digitale et de la strophantine. Presse med., 1923, nr. 24. 37. D. Danielopolu et A. C am i ol, Epreuves de V atropine et de V orthostatisme dans V examen du systeme nerveux du coeur chez le sujet normal. Arch. mal. cceur, et vaiss., martie 1923. 38. D. D a n i e 1 o p o 1 u, A. R a d o v i c i et A. C a r n i o 1, Action de V atropine et du calcium sur les reflexes visceraux. Revue neurologique, 1923, t. 39, nr. 3. 39. D. Danielopolu, Les epreuves vegetatives. Presse med., 1923, nr. 39. 40. — Le tonus normal du rythme nerveux vegetatif. Bull. med., 1923, nr. 35. 41. — Methodes d’examen du systeme vegetatif chez Vhomme. Bull. med., 1923, nr. 35. 42. — Classification des etats vegetatifs anormaux. Bull. med., 1923, nr. 35. 43. — Chirurgie du systeme vegetatif. Bull. med., 1923, nr. 35. 44. D. Danielopolu, D. S i m i c i et S. D i mi tr iu, Recherches sur la motililite de Vestomac. Action du vague sur la motilite de Vestomac chez Vhomme. C. R. Soc. Biol., 1924, t. 91, p. 495. 45. — Recherches sur la motilite de Vestomac. Action de la papaverine sur la contractilite gastrique chez Vhomme. C. R. Soc. Biol., 1924, t. 91, p. 495. 46. — Sur un phenomene respiratoire provoque par la compression du vague chez Vhomme C. R. Soc. Biol., 1924, t. 91, p. 497. 47. D. Danielopolu, Action des doses faibles et des doses fortes d’atropine sur la conduc- tibilite auriculo-ven'riculaire. Dissociation de l’action chronotrope et dromotrope de l’atropine. C. R. Soc. Biol., 1924, t. 91, p. 741, PUBLICAȚII ALE ACELUIAȘI AUTOR 263 48. D. D an i e 1 o p o 1 u, Action de Vexcitation mecanique du vague au cou sur la motilitâ de Vestomac chez Fhomme. Arch. internat, de physiologie, 1924, fasc. 3, voi. 23. 49. — Action de la papaverine sur F estomac de Fhomme, Arh. internat, de pharmacodynamie et de therapeutique, 1924, fasc. 5 — 6, voi. 39. 50. — Principes de physiopathologie vegetative. Presse med., 1925, nr. 11. 51. — Principes de therapeutique vegetative. Presse med., 1925, nr. 40. 52. — Technique et signification de Fepreuve du vague au cou. C. R. Soc. Biol., 1925, t. 92, p. 533. 53. D. D a n i e 1 o p o l u, D. S i m i c i et S. Di mitr i u, Action des petites et des grandes doses d'adrenaline sur la motilite de Fintestin grele chez Fhomme. C. R. Soc. Biol., 1925, t. 92. 54. I). D a n i e 1 o p o 1 u, A. A s 1 a n et I. M a r c o u, Sur Fexistence d'un nerf presseur- depresseur chez le chien. Consideration sur le traitement chirurgical de Fangine de poilrine. C. R. Soc. Biol., 1925, t. 95. 55. D. Danielopolu et G. G. Proca, Recherches sur le rythme âtrio-ventriculair e chez Fhomme. I. Bradycardie atrio-ventriculaire transformee transitoirement en flutter. Arch. mal. coeur et vaiss., aprilie, 1926. 56. — Recherches sur le rythme atrio-veniriculaire chez Fhomme, II. Bradycardie atrio- ventriculaire transformee provisoirement en flutter. Action du vague, de la compression oculaire, de la digitale, de Fadrenaline, de Feffort, de la respiration et de la deglutition sur la bradycardie atrio-ventriculaire. Arch. mal. coeur et vaiss., aprilie 1926. 57. — Recherches sur le rythme atrio-ventriculaire chez Fhomme. III. Rythme atrio-ventri- culaire avec un complexe veniriculaire situe entre deux complexes auriculaires. Arch. mal. coeur et vaiss., aprilie 1926. 58. D. D a n i e 1 o p o 1 u et G. G. P r o c a, Recherches sur le rythme atrio-ventriculaire chez Fhomme. IV. Presence simultanee d'un rythme atrio-ventriculaire et d'un flutter auriculaire pârtiei. Arch. mal. coeur et vaiss., aprilie 1926. 59. D. Danielopolu, Considerations sur la valeur des differentes epreuves du systeme ■nerveux vegetatif. Epreuve du tonus et epreuve de F excitabilite. Bull. Soc. Med. des Hop. de Bucarest, 1926, nr. 6. 60. — Pa prova dell' atropină e dell' ortosiatismo. Principio et risultate del metodo. La Riforma Medica, 1928, nr. 13. 61. — Les trois lois fondament ales qui regissent le fonctionnement du systeme nerveux vegetatif ă Fetat normal et pathologique. Bull. Soc. Med. des Hop. de Bucarest, 1928, nr. 5. 62. — Die drei Grundsâtze welche die Funktion des vegetativen Nervensystems im normalen und pathologischen Zustande beherrschen. Klin. Wschr., 1928, nr. 37. 63. — Les trois lois fondamentales qui regissent le fonctionnement du systeme nerveux vegetatif â Fetat normal et pathologique. Presse med., 1928, nr. 103. 64. — Sur les epreuves vegetatives (Reponse aux deux notes publices par M. Marinesco dans le Bull. de la Soc. Rotim, de Neurologie). Bull. Soc. Med. des Hop. de Bucarest, 1929, nr. 6. 65. — Die viscerographische Methode. Physiologische und pharmakodynamische Unlersuchun- gen am normalen und kranken Menschen. Klin. Wschr., 1929, nr. 19. •66. D. Danielopolu, D. Simi ci u. C. D i m i t r i u Die Atropin-Orthostatismus- Probe zum Studium des vegetativen Nervensystems in Fallen von Magen und Duodenal- geschiciiren. Arch. fur Verdauungskrankheiten, Bd. XLT: 1929, voi. 41, caietul 3—4. 67. D. Danielopolu, Der normale und pathologische Tonus des Zirkulationsapparates des Menschen. Wien. Arch. fur inn. Med., 1930, voi. XX, caietul 1—2. 63, — Die viscerographische Methode. Menschliche normale und pathologische Physiologie und Pharmacodynamie der Motilitat des Oesophags, des Magens, des Darmes und der Blase. S. Karger, Berlin, 1930. 69. — Action des anesthesiques sur les syndromes paroxystiques qui se produisent par F inter me- diaire du systeme nerveux vegetatif et sur la dispar ition de ces syndromes Pendant les affections febriles. Bull. Soc, Med. H6p. Paris, 1931, nr. 8, 264 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» 70. D. Danielopolu, S. St pi ce s cu u. C i m i n o B er an ger, Die Wirkung des Atropins auf die Glykămie beim Menschen. Klin. Wschr., 1931, nr. 7. 71. D. Danielopolu, C. Dimitriu u. C i m in o B e r an ge r, Die massive Salizyl-alkalimethode bei der Behandlung des akuten Gelenkrheumatismus. Wien. Arch. fur inn. Med., 1931, voi. 22, nr. 1. 72. D. Danielopolu, C. T. Nicolau, Papazian et Vișine an u, Action des substances pharmacologiques sur le sang. I. Action de l’atropine â differentes doses sur les elements plasmatiques et morphologiques du sang. Le Sang, 1932, t. IV, nr. 8. 73. D. Danielopolu et I. Marcou, Recherches physiologiqu.es et pharmacodynami- aues sur le muscle bronchioue. Application ai traitement chirurgical de l’asthme. Bull. Soc. Med. des Hop. de Bucarest, 1932, nri 6. 74. D. D a n i e 1 o p o 1 n, S. S t o i c e s c o u. C i min o B e r a n g e r, Die Wirkung des Atropins auf den Blutzucker bei Diabetikern. Klin. Wschr., 1933, nr. 4. 75. D. Danielopolu, Le mecanisme du tonus cardio-va'sculaire. Role des trois zones reflexogenes. Presse med., 1933, nr. 66. 76. D. Danielopolu et N. Radul esco, Accoutumance de l’homme â l’atropine. Dangers des associations de morphine avec atropine ou autres alcaloîdes de son groupe. Bull. Acad Med., 1936, t. I, nr. 1. 77. — Amphotropisme de l’atropine. Methode mythridatisante â l’atropine. Bull. Acad. Med., 1936, t. I. 78. — Traitement preventif du mal de mer par la methode mythridatisante âl’ atropine. Bull. Acad. Med., 1936, t. I, nr. 1. 79. — Prepar ation du malade pour V anesthesie generale par la meihod.e mythridatiscmte â l’atropine. Procede sino-carotidien dans les arrets respiratoires anesthesiqucs. Bull. Acad. Med. Roum., 1936, t. I, nr. 1. . 80. — Methode hypoamphotonique ă l’atropine. Traitement de certains syndromes vegetatifs (asthme, mal de mer etc.) et preparatifs pour l’anesthesie generale. Presse med., 1936. 81. D. Danielopolu, S. Stoicescu et T. Tanasoca, Recherches sur la pharma- codynamie de la glycemie ă l’etat normal et pathologique. Bull: Acad. Med. Roum., 1936, t. II, nr. 6. 82. D. D an i e 1 o p o 1 u, S. S t o i c e s c o et C i m i n o B e r an g e r, L’action de la pilocarpine du chiorure de calcium sur la glycemie chez l’homme normal. Bull. Acad. Med. Roum., 1936, t. II, nr. 6. 83. D. D an i el opolu et A. As 1 an, Clinostatisme et orthostatisme. Mecanisme des syn- dromes orthostatiques. Presse med., 1927. 84. D. Danielopolu, La. methode viscerographique. Recherches de physiologie et de pharmacodynamie normale et pathologique chez l’homme. Bruxelles med., 1936, nr. 25. 85. D. D a n i e 1 o p o 1 u et I. Marcou, Amphomimetisme de Vadrenaline. Journ. de physiol. et de pathol. gen., 1936, t. 36. 86. — Effets sensîbilisants des petites d,oses et antagoniste des grandes doses d’ acetylcholine pour l’action vasoconstrictrice de l’adrenaline. C. R. Soc. Biol., 1939, t. • 131, p. 21. 87. D. Danielopolu, Sur certaines erreurs de technique et d’interpret ation dans la physio- logie normale et pathologique du systeme nerveux de la vie vegetative. Bull. Acad. Med. Roum., 1940, voi. VI, nr. î—2. 88. D. Danielopolu et I. Marcou, Sur la reanimation du coeur par Vinjection intra- * cardiaque d’ adrenaline. Procede â Vadrenaline-atropine-strophantine. Presse med., 1940. 89. — Amphomimetisme de l’adrenaline et de la sympathine. Bull. JVcad. Med. Roum., nr. 5, 1940. 90. — Amphomimetisme de Vacetylcholine. Acad. Med. Roum., nr. 5, 1939. 91. — Sensibilisation et accoutumance â Vadrenaline, â la sympathine et â l’acetylcholine. Bull. Acad. Med. Roum., 1940, nr. 5. 92. — Etat des vaisseaux chez le chien et le chat apres la surrenalectomie. Bull, Acad. Med. Roum., 1940, nr, 5, PUBLICAȚII ALE ACELUIAȘI AUTOR 265 93. D. Danielopolu et I. Marco u, Phenomenes de sensibilisation entre Vacfrtyl- choline et Vadrenaline (sympathine). Bull. Acad. Med. Roum., 1940, nr. 3. 94. — Nouvelle conception sur le role du sympathique et du parasympathique dans la regulation fonctionnelle de Vorgane terminal. Bull. Acad. Med. Roum., 1940, nr. 3. 95. — Mecanisme de regulation inter sympatho-parasympathique de Vorgane terminal. C. R. Soc. Biol., 1940. 96. D. Danielopolu, Recherches sur V adrenaline. Acad, sci.» Paris, 1940. 97. — Nouvelle conception sur le fonctionnement du systeme nerveux. Vie vegetative et vie derelation. Utilite des epreuves de Vatropine et de Vorthostatisme, del'epreuve locale â Vatropine et de Vepreuve dyexcitabUite â Vatropine. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 98. — Explication de Vamphomimetisme de Veserime.’RuW. Acad. Med. Roum., 1942, t. XII. 99. — Amphomimetisme de V acetylcholine. Acad, sci., Paris, 1943. 100. — Le phenomene de V amphomimetisme. Hypothese de la riposte cellulaire compensatrice, Sympathine. Acetylcholine. Bull. Acad. Med. Roum., 1942, nr. 5—6. 101. — Role physiologique de V adrenaline, de la sympathine et de Vacetylcholine. Preadrena- linemie et pre-cholinemie permanentes, Adrenalinemie et acetylcholinemie transitoires. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 102. — Recherches sur les substances dites sympatholy tiques etparasymp .itholytiques, Substances sympathofrenatrices (ergotamine 883, F, etc.), parasympathofrenatrices (atropine) et amphofrenatrices (grandes doses des memes substances). Substances histaminofrena- trices. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 103. — Facteurs adr energi ques, sympathinergiques, acelylcholinergiques et histaminergiques. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 104. — Le phenomene de V acetylcholinogenese et le phenomene de decholinisation tissulaire. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 105. — Role des mediateurs chimiques dans V action des substances etrangeres introduites dans rorganisme. Bull. Acad. Med. Roum., 1942, nr. 5—6. 106. — Innervation inverse des organes et leurs vaisseaux nourriciers, mecanisme nerveux de V infatigabilite des organes. Bull. Acad. Med. Roum., 1942, nr. 5 — 6. 107. — Methode strophantino-atropinique dans le traitement de Vinsuffisance myocardique. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 108. — Ce quon appelle anaphylaxie est de Vacetylcholine (choc paraphylactique). Bull. xXcad. Med. Roum., 1942. 109. — Le choc acetylcholinique et le coup adrenalinique. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 110. — Recherches sur Vimmunite et sur Vanaphylaxie. Phylaxie et paraphylaxie. I-er memoire. Bull. Acad. Med. Roum., 1943. 111. — Recherches sur Vimmunite et sur Vanaphylaxie. Phylaxie et paraphylaxie. II-eme Memoire. Bull. Acad. Med. Roum., 1943. 112. — Asthme paraphylactique et acetylcholine. Traitement preventif et curatif de V acces par les doses parasympathofrenatrices d'atropine. Bull. Acad. Med. Paris, 1943. 113. — Une nouvelle preuve contre la theorie de Vinnervation reciproque. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 114. — Mecanisme de Vaction excitatrice du sympathique et inhibitrice du parasympathique sur certains organes et de Vaction inverse sur Tautres. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 115. — Sur V action inverse de Vadrenaline sur certaines cate gor ies d'organes. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 116. — Action amphofrenatrice des substances dites sy mp atholy ti ques. Bull. Acad. Med. Roum., 1942. 117. — Nature acetylcholinique du choc anaphylactique et du choc gelosique. Bull. Acad, des Sci., Paris, 1943. 118. — . Agar-Aga Schock. Wien. Klin. Wschr., 1943. 119. — Choc paraphylactique acetylcholinique et choc paraphylactique histaminique. Presse med., 1943. 120. — Nature acetylcholinique du choc paraphylactique. Presse Med., 1943. PROBLEME DE « FARMAGO1HNAM1E NESPECIFICĂ» 26 6 121. D. Danielopolu, Role des mediateurs chimiques dans Paction de la digitale et de la strophantine. Presse med., 1943. 122. — Identităt des anaphylaktischen Phănomene mit Acetylcholinischock. Begiinstigende Wirkung des Physostigmins und Strophantins ; heminende Wirkung des Atropins. Wien. Klin. Wschr., 1943. 123. — Beeinflussung des paraphylaklischen Acetylcholinischock. Begiinstigende Wirkung des Physostigmins und Strophantins; hemmende Wirkung des Atropins. Wien. Klin. Wschr., 1943. 124. — Anaphylaktischer Schock durch diphterisches Toxin-antitoxin hervorgerufen beim ese- rinierten Meerschweinchen. Klin. Wschr., 1943. 125. — Die intrakardiale Verabreichung von Atradrenostrophantin zur Wiederbelebung des Herzens. Arch. f. Kreislaufforschung, 1943. 126. — Untersuchungen ilber das Acetylcholin. Die amphomimetische Wirkung dieser Substanz Seine physiologische Wirksamkeit. Arch. f. Kreislaufforschung, 1943. 127. — Le choc acetylcholinique et le coup adrenalinique. Bull. Acad. Med. Roum., 1943. 128. — Untersuchungen liber Skelett und vegetative Muskeln. Partea I. Wien. Arch. finn. Med., 1943. 129. D. Danielopolu u. G. G. Proca, Untersuchungen ilber Skelett und vegetative Muskeln. Partea a Il-a. Wien. Arch. f. inn. Med., 1943. 130. D. D a n i e 1 o p od u, Synergische und antagonistische Wirkung des Acetylcholins und Adre- nalins. Deutsche Med. Wschr., Î943. 131. — Amphomimetismus des Adrenalins und des Sympathins. Arch. f. Kreislaufforschung, 1943. 132. D. Danielopolu, M. Popesco et E. Mezincesco, Nouvell.es recherches sur Paction acetylcholinergique des antigenes. Bull. Acad. Med. Roum., 1944. 133. — Action inactiv ante de la strophantine sur la cholinesterase. Bull. Acad. Med. Roum., 1944. ' 134. — Action favorisante de la strophantine sur les proprietes de P adrenaline. Bull. Acad. Med. Roum., 1944. 135. D. Danielopolu et A. C r i v e t z, Action parasympathofrenatrice et action inac- tiv ante de Vatropine sur la cholinesterase. Bull. Acad. Med. Roum., 1944. 136. D. Danielopolu, Le role de la sympathine et de P acetylcholine dans Paction de la. digitale et de la strophantine. Presse med., 1944. 137. — A propos du role de Pacetylcholine et de la sympathine dans Paction de la digitale et de la. strophantine. Presse med., 1944. 138. — Der Amphomimetismus. Wien. Med. Wschr., 1944. 139. — Synergische und antagonistische Wirkung des Adrenalins (Sympathin) und des Ace- tylcholins. Deutsche Med. Wschr., 1944. 140. — Amphomimetismus der vegetativen Faktoren. Wien. Med. Wschr., 1944. 141. — Role de Pacetylcholine dans le choc anaphylactique sur Porgane isole. Bull. Acad. Sci., Paris, 1944. 142. D. Danielopolu, M. Pop eseu u. E. M e z i n c e s c u, Neue Auffassung ilber den Wirkungsmechanismus der Arzneimittel der Digitalisgruppe. Partea l-a. Inactivier- ende Wirkung des Strophantins auf die Cholinesterase. Arch. f. Kreislaufforschung, 1944. 143. — Neue Auffassung ilber den Wirkungsmechanismus der Arzneimittel der Digitalisgruppe. Partea a Il-a. Die begiinstigende Wirkung des Atropins auf Adrenalinioirkung. Arch. f. Kreislaufforschung, 1944. 144. — Inactivierende Wirkung des Strophantins auf die Cholinesterase. Partea a III-a. Adrenosekreiswirkung des Strophantins. Arch. f. Kreislaufforschung, 1944. 145. D. Danielopolu et A. C r i vetz, Principes physiologiques du traitement âPacetyl- choline. Son indication dans Phypotonie essentielle et dans le collapsus aigu. Ses dangers dans l'hypertension. Presse med., 1941 — 1945. 146. D. Danielopolu, M. Popesco et E. Mezincesco, Action parasympatho- fienatrice et histaminofrenatrice de Pantergan (L339 R-P). Journ. de Physiol. et Pathol. gen., 1941 — 1945, PUBLICAȚII ALE ACELUIAȘI AUTOR 267 147. D. Danielopolu, La pathogenie de la maladie du serum, des infections et d'autres maladies specifiques. Presse med., 1944. 148. D. Danielopolu, M. Popesco et Ed. Mezincesco, Action comparative de Patropine et de Patropine-antergan. Journ. de Physiol., 1941 — 1945. 149. — Action acetylcholinergique des antigenes (Nouvelles recherches). Journ. de Physiol., 1941 - 1945. 150. D. Dan iei op ol u et M. Popesco, Nouvelles recherches sur P action acetylcho- linergique de P Agar-Agar. Journ. de Physiol., 1941 — 1945. 151. D. Danielopolu, Recherches sur V action vegetative des substances frenatrices. C. R. Soc. Biol., 1944. 152. ~ Traitement des syndromes paraphylactiques ( anaphylactiques ) par P atropine-antergan, Bull. Acad. Med. Paris, 1944. 153. D. Danielopolu, M. Popesco et Ed. Mezincesco, Action comparative de P histamme et de PAch sur la. secretion de Vadrenaline et action de P atropine sur la cholinesterase et Phistaminase. C. R. Soc. Biol., Paris, 1944. 154. D. D a n i e 1 o p o 1 u, Direk^e hypertonische tind indirekte hypotonische Wirkung des Acetylcholins auf die zoiUkilrliche Muskulatur. Wien. Med. Wschr., 1944. 155. D. Danielopolu u. M. Popesc u, Paraphylaktischer Schock auf Meerschwein Uterus. Deutsche Med. Wschr., 1944. 156. D. Danielopolu, M. Popesco et F. Mezincesco, Action inactiv ante de la. strophantine sur la cholinesterase, C. R. Soc. Biol., Paris, 1944. 157. — Action adrenalino-secretrice de la strophantine, C. R. Soc. Biol., Paris, 1944. 158. D. Danielopolu, Sur le role de P acetylcholine et. de la sympathine dans P action de la digitale et de la strophantine. Presse med., 1944. 159. D. Danielopolu, M. Popa et A. C r i v e t z, Influence du pyramidont de P acide salicylique et du salicylate de soude sur P action des facteurs vegetatifs naturels. Deduc- tions therapeutiques. Presse med., 1946. 160. D. D a n i e 1 o p o 1 u et A. C r i v e t z, Principes physiologiques du traitement avec Pacetylcholine. Presse med., 1945. 161. D. Danidopolu et M. Popesco, Reactivite parasympathomimetique apres de cholims ation et recholinisalion de Pintestin. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 162. — Nouveaux faits demontrant que Paction de Padrenaline. sur la fibre longitudinale de Pmtestin terminal de cobaye est due â Pacetylcholine liberee indirectement par Paction de Padrenaline. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 163. D. Danielopolu, Le mecanisme de P antiparaphylaxie. Deductions therapeutiques. Presse med., 1946. 164. D. Danielopolu et M. Popesc o, Essais de classification des differentes cate- gories d'organes suivant leur mecanisme de regulation vegetative. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. . 165. — Methode pour etudier P inactivation de Padrenaline et de Pacetylcholine dans les tissus et Paction inactivante des medicaments sur la cholinesterase et sur les facteurs adrenoly- tique des tissus. Acad. Med. Roum., 1946. 166. — Action de P adrenaline sur les differentes portions de P intestin grele de cobaye et de la pin. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 167. — Action anti-acetylcholmolytique et anti-adrenolytique de Peserine. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 168. D. D a n i e 1 o p o 1 u, Principes de pharmacodynamie et de therapeu’ique non speci- fique. Therapie favorisante. Therapie frenatrice ou frenatolherapie et therapie com- binee. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 169. D. Danielopolu, C. N i c o 1 a u, M. Ga vrilesco et I. B r u c k n e r, Action de Pantigene, de Peserine et de la strophantine sur la formule leucocytaire et sur les globulines du sang. Action globulinogene de Pacetylcholine (Note preliminaire). Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 170. D. Daniel o p o 1 u et I. B r u c k n e r, Choc paraphylactique sur un organe terminal en etat d'hyperreactivite parasympathomimetique. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 268 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ » 171. D. Danielopolu et G. G. Popa, Action anti-acetylcholinolytîque et anti- adrenolytique de la strophantine. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 172. D. Danielopolu, AcDylcholinotherapie. Bull. Acad. Med. Roum., 1947. 173. D. Danielopolu et G. G. Popa, Action anti-adrenolytique de Vatropine. Bull. Acad. Med. Roum, 1946. 174. — Production de VAch dans Vintestin isole de cobaye et de lapin. Bull. Acad. Med. Roum., 1946. 175. D. Danielopolu, Hiperre activitate a corticală la acetilcholină provocată pe cobai prin modificarea excitației scoarței. Bul. Acad. Med. Rom., 1946. 176. D. Danielopolu și I. Bruckner, Ceea ce se numește antianafilaxie este un fenomen de decolinizare tisulară. Bul. Acad. Med. Rom., 1946. 177. D. Danielopolu, A. Rudeanu și S. Simionescu, Acțiunea compara- tivă a acetilcolinei, strofantinei și ezerinei asupra scoarței cerebrale. Acad. Med. Rom., 1946. 178. D. Danielopolu, Mecanisme de la phylaxie (immunite), de la paraphylaxie (ana- phylaxie) et des maladies speeifiques provoquees par les antigenes (maladie du serum, maladies infectieuses ). I-er Memoire. Conception personnelle. Revue d’Immunolo- gie, 1946. 179. D. Danielopolu et M. P o p e s c o, Nouvelle preuve de V action acetylcholinique des antigenes. C. R. Soc. Biol., 1946. 180. — Choc paraphylactique (anaphylactique) provoque par un melange neutre de t-AD chez le cobaye strophantinise. C. R. Soc. Biol., 1946. 181. D. Danielopolu, Choc paraphylactique provoque sur Vintestin par un melange de toxine-ahtitoxine diphterique. C. R. Soc. Biol., 1946. 182. — Les deux phases de V hypertension provoquees par VAch apres Vatropine. C. R. Soc. Biol., 1946. 183. — Le choc acetylcholinique. Acta Med. Scandinavica, 1946. 184. — Nouvelles preuves de la nature acetylcholinique du choc paraphylactique (anaphy- lactique). Recherches sur Vorgane isole. Acta Med. Scandinavica, 1946. 185. — Le mecanisme de Vantiparaphylaxie (antianaphylaxie). Deductions therapeutiques. Presse med., 1946. 186. — Le phenomene dy antagonisme interstimulant dans Vequilibre de la vie vegetative. Schw. Med. Wschr., 1946. 187. D. Dan ielopolu, C. N i c o 1 a u, E. Gavrilesco et I. .Bruckner, Role de Vacetylcholine dans la production des anticorps, Action globulinogene de Vace- tylcholine. Acta Med. Scandinavica, 1946. 188. D. Danielopolu, M. P o p e s c o et Gr. Gr. Popa, Action of the drugs on the cholinesterase and on the adrenolytic factors. Inactivity action of eserine, stro- phantine and vitamine C on cholinesterase and on the adrenolytic factors. Acta Med. Pharmacologica, Stockholm, 1946. 189. D. Danielopolu, Role respectif de Vacetylcholine et de.Vhistamine dans le choc para- phylactique. Schw. Med. Wschr., 1946. 190. — Role vital de premiere importance de Vacetylcholine dans Vorganisme. Ann. de Med. de Paris, 1946. 191. — Sur le role de Vacetylcholine dans la production du choc paraphylactique (anaphy- lactique). Presse med., 1947. 192. — Ce quon appelle anti-anaphy lax i e est un phenomene de dccholimsation tissulaire. Revue d’Immunologie, 1946. 193. — Etude comparative sur Vaction des medicaments f renateurs (atropine, 883 F, e^go- tamine, yohimbine, an’ergan, py râmi don, acide salicylique). Deductions therapeutiques. JYcad. Med. Paris, 1946. 194. D. Danielopolu, Le rapport acetylcholine-cholinesterase, conditions de production du choc acetylcholinique et conditions qui le defavorisent. Bull. Acad. Med., Paris, 1946. PUBLICAȚII ALE ACELUIAȘI AUTOR' 269 195. D. Danielopolu et Gr. Gr. Popa, Action anti-adrenolytique de l’atropine. C.R. Soc. Biol., 1948. 196. D. Danielopolu, La digitale et les strophantines consider ees comme medicaments favorisants des mediateurs chimiques. Leur action sur le myocarde normal dans l’insuf- fisance myocardique et dans les maladies autres que celles de l’appareil circulatoire. Cardiologie, Ziirich, 1946. 197. — Le mecanisme intersympathoparasympathique dans l’organe terminal. Masson, Paris, Presse med., 1946. 198. — Mecanisme de la phylaxie (immunite), de la paraphylaxie (anaphylaxie) et des maladies specifiques provoquees, par les antigenes (maladies du scrum, maladies infec- tieuses etc.). 2-eme memoire. Preuves et arguments en faveur de notre theorie. Action acetylcholinergique des antigenes et de P agar-agar. Role de PAch dans la production des anticorps. L’amphotonie paraphylactique. Revue d’Immunologie, 1947. 199. D. D a n i e 1 o p o 1 u, C. N i c o 1 a u, A. Nestoresco, E. Gavrilesco etl. Bruckner, Mecanisme de Pimmunite (phylaxie), de la paraphylaxie (ana- phylaxie)' et des maladies specifiques provoquees par les antigenes (maladie du serum, maladies infectieuses etc.). 3-eme memoire. Modifications de la formule leucocytaire produit.es par les antigenes et par Pacetylcholine. Action globulinogene de Pacetylcholine. Mecanisme de production des anticorps. Revue d’Immunologie, 1947. 200. D. Danielopolu, Mecanisme de Pimmunite (phylaxie) de la paraphylaxie (ana- phylaxie) et des maladies specifiques provoquees par les antigenes (maladie du serum, maladies infectieuses etc.). 4-eme memoire. Preuves et arguments en faveur de notre theorie. Le choc paraphylactique (anaphylactique) est un choc acetylcholinique. Revue d’Immunologie, 1947. 201. — Mecanisme de Pimmunite (phylaxie), de la paraphylaxie (anaphylaxie) et des ma- ladies specifiquesprovoquees par les antigenes (maladie du serum, maladies infectieuses etc.). 5-eme memoire. Preuves et arguments en faveur de notre theorie. Role de Phis- tamine. Revue d’Immunologie, 1947. 202. D. Danielopolu et S. Simionescu, Action pharmacodynamique de la substance 3277 R-P. Bull. Acad. Med, Roum., 1947. 203. D. Danielopolu, Sur Paction des substances frenatric’es. Bull. Acad. Med. Roum.’, 1947. 204. — Les erreurs commises dans la question du mecanisme du choc paraphylactique. Bull. Acad. Med. Roum., 1947. 205. D. Danielopolu et S. Rosenzweig, Action du pyramidon et de l’atropine dans la maladie de Quincke. Bull. Acad. Med. Roum., 1947. 206. D. Danielopolu et M. Popesco, Action de P adrenaline et de l’Ach sur l’uterus vierge et gravide de cobaye. C.R. Soc. Biol., Paris, 1947. 207. D. Danielopolu, The efficacity of the so called anti-histaminic drugs in the para- phylactic (anaphylactic) schock does not prove its histaminic origine. Acta Med. Scan- dinavica, 1947. 208. — La digitale consideree comme medicament vegetatif. Presse med., 1947. 209. — Ffficacite et tolerance aux medicaments digitaliques selon la concentration en sym- pathine et en Ach de l’organisme. Soc. Fr. de Cardiol., 1947. 210. D. Danielopolu et S. Simionescu, Influence de la substance 3277 R-P sur Paction de Pacetylcholine, de l’ion K et de l’histamine. C.R. Soc. Biol., 1948. 211. D. Danielopolu, Action de l’adrenaline et de Pacetylcholine sur l’uterus vierge de cobaye. C.R. Soc. Biol., 1948. 212. D. Danielopolu et M. Popesco, Action de Padrenaline et de Pacetylcholine sur l’intestin grele de cobaye. C.R. Soc. Biol., 1948. 213. D. D a n i e 1 o p o 1 u et S. Rosenzweig, Traitement de l’asthme et de la maladie de Quincke et d’autres syndromes paraphylactiques par le pyramidon-atropine et par Pantergan-atropine. Bull. Acad. Med., Paris, 1948. 214. D. Danielopolu, M. Popesco et S. S i m i o n e s c o, Action ampho- mimetique de Pion Ca. C.R. Soc. Biol., 1948.. 270 Probleme de «farmacodinamie nespecificÂ* 215. D. Danielopolu, Au sujet de Vexistence d'une substance mere de r adrenaline et du role de la medullo-sur renale. Presse med., 1948. 216. D. Danielopolu, M. Popesco et S. Simionesco, Action amphomi- metique de l'ion Ca. C.R. Soc. Biol., 1948. 217. D. Dan ielopolu et M. Popesco, Action de Vadrenaline et. de V acel ylcholine sur rintestin grele de cobaye. C.R. Soc. Biol., 1948. 218. D. D a n i e 1 o p o 1 u, Le phenomene d' antagonisme interstimulant dans Pequilibre de la vie vegetative. Schw. Med. 'Wschr., 1948. 219. — Role respectif de l'Ach et de l'hist amine dans le choc paraphylactique. Schw. Med. Wschr., 1948. 220. — Nouvelles preuves de la nature acetylcholinique du choc paraphylactique (anaphy- lactique). Recherches sur Vorgane isole. Acta Med. Scandinavica, 1948. 221. — Le mecanisme de Cantiparaphylaxie (antianaphylaxie). Deductions therapeutiques: Presse med., 1°48. 222. D. D a n i e 1 o p o 1 u et S. Rosen z we i g, Traitement de l'asthme et de la maladie de Quincke et d'autres syndromes paraphylactiques par le pyramidon-atropine et par 1'antergan-atropine. Acad. Med. Paris, 1948. 223. D. D an ie lop olu, S. Rosenzweig et S. Simionesco, Recherches sur le mecanisme d'action de quelques medicaments antiparaphylactiques. Bull. Acad. Med; Roum., 1948. 224. D. Danielopolu, A. R u d e a n u, I. Bruckner et S. Simionesco Liberation d'acetylcholine dans le choc paraphylactique. Bull. Acad. Roum., 1948. 225. D. Danielopolu, Phylaxie, anaphylaxie, allergie et pathergie. Sem. des Hop., 1948. 226. — Action inverse de T atropine dans la paraphylaxie. Paris medical, 1948. 227. — Action inverse de Vadrenaline dans la paraphylaxie. Bull. Soc. Med. des Hop., 1948 228. D. Danielopolu, A. R u d e a n u, I. Bruckner et S. Simionesco, Liberation d'acetylcholine dans le choc paraphylactique, C.R. Soc. Biol. Paris 1948. 229. D. Danielopolu, Uaction non specifique des medicaments digitaliques. Deductions therapeutiques. Ars. Medici, Basel, 1948. 230. — L'asthme considere comme un choc acetylcholinique. La frenotherapie et la thera- peutique decholi ni sânte dans l'asthme, Journ. fran?. de med. et de chir, resp., 1948. 231. D. D a n i e 1 o p o 1 u, C. I. U r e c h i a, S. Simionesco, Gr. Gr. Popa et I. Fin kelștein, Production d'hi st amine pendant V acces epileptiforme pro- voque chez le chien par l'acetylcholine ou par l'eLctrochoc. Role de l'histamine dans la production de la fatigue et du sommeil. Acad. Med. Paris, 1948. 232. D. Danielopolu, Action inverse des petites et des grandes doses des medicaments â l'etat normal et pathologique. Acta Med. Scandinavica, 1948. 233. D. D a n i e 1 o p o 1 u, Ș. F o t i n o și M. P a ț a c, Cercetări privitoare la acțiunea veratrinei, sărurilor de bariu și medicamentelor digitalice asupra fazei refractare a miocardului. Acțiunea acetilcolinei, adrenalinei, calciului și potasiului asupra semi- ritmului. (Halbrythmus) provocat de aceste medicamente. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, nr. 4, aprilie 1950, p. 259. 234. D. Danielopolu, G. Cărbunescu și Șerban Fotino, Cercetări asupra acțiunii inverse a dozelor mici și dozelor mari de adrenalină pe inima izolată de broască. Bul. Știint. Acad. R.P.R., Seria: știinte medicale, t. II, nr. 4 aprilie 1950, p. 269. 235. D. Danielopolu, Marin Pop eseu și S. Simionescu, Producerea Ach prin efectul Adr. Acad. Rom., 1948. 236. D. Danielopolu și Gr. Gr. Popa, Influența favorizantă a strofa ntinei asupra acțiunii ionului K. Caracteristicele acțiunii medicamentelor digitalice. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, nr. 2, ianuarie 1949, p. 167. 237. D. D an iei op ol u și S. S i m i o n e s c u, Inversarea acțiunii strofantinei prin cafeină. Deducțiuni terapeutice. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, nr. 1, noiem- brie-decembrie 1948, p. 175. PUBLICAȚII ALE ACELUIAȘI AUTOIÎ 271 238. D. Danielopolu, Marin Pop eseu și S. Simionesc.u, Fenomene de antagonism cu stimulare reciprocă în organul terminal între ionul Ca și ionul K.Anta- gonism interstimulant.. Bul. Știint. Acad. R.P.R., Seria B, t. I,nr. 2, ianuarie 1949, p. 193. 239. D. Danielopolu, B. Nestoresc,u, S. Simionescu și Gr. Gr. Popa, Cercetări asupra reactivității 'fibrei longitudinale și fibrei circulare în dife- ritele porțiuni ale intestinului subțire de cobai față de acetilcolină și de histamină. Bul. Științ. Acad. R.P.R., seria B, t. I, nr. 1, noiembrie-decembrie 1948, p. 37. 240. D. D a n i e 1 o p o 1 u, I. Bruckner și S. Simionescu, Șoc parafilactic (anafilactic) pe diferite porțiuni ale intestinului subțire de cobai. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, nr. 3, februarie 1949, p. 227. 241. — Influența ezerinei, strofantinei, adrenalinei și atropinei asupra șocului parafilactic (anafilactic) provocat pe organ izolat (ileon terminal de cobai). Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, nr. 3, februarie 1949, p. 259. 242. D. Danielopolu și Silvia Simionescu, Asupra acțiunii acetil-cholinergice a antigenelor. Mecanismul și tratamentul șocului primar. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, nr. 4, martie 1949, p. 347. 243. D. Danielopolu, I. Bruckner și Silvia Simionescu, Cercetări noi asupra rolului acetilcholinei și histaminei în producerea șocului parafilactic (anafilactic). Deducții terapeutice. Bul. Știint. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, nr. 4, martie 1949, p. 353. 244. D. Danielopolu șiS. Simionescu, Fenomen de adițiune, fenomen de obișnuință și fenomen de inversare obținute cu acetilcholină. Ipoteză de lucru relativ la fenomenele de acumulare, de hipersensibilitate, de toleranță și de inversare în acțiunea medicamentelor. Anal. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, mem. nr. 10, p. 331. 245. — Influența novocainei. (procainei) asupra acțiunii acetilcholinei, adrenalinei, ionului K, ionului Ca și histaminei. Bul. Știint. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, nr. 6, mai 1949, p. 549. 246. D. Danielopolu, Marin Popesc u și Silvia Simionescu, Cercetări asupra fiziologiei veziculei seminale. Considerațiuni asupra organelor excitate atît de parasimpatic cît și de simpatic (ileon terminal de cobai, uter de cobai, de iepure și de femeie). Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria B, t. I, nr. 6, mai. 1949, p. 561. 247. D. Danielopolu, Șerban Fotino și Maria Simionesc u-P a ț a c, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra acțiunii saponinelor. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, nr. 4, aprilie 1950, p. 283. 248. D. Danielopolu, Silvia Simionescu, Maria Pațac, Ș. Fotino și Maria Corneanu, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra sub- stanțelor considerate ca avînd o acțiune digitalică. Cercetări de farmacodinamie ne- specifică asupra digitalei, strofantinei or și hellebrinei. Anal. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, mem. nr. 16, p. 375. 249. D. Danielopolu, Maria S i m i on e s c u - P a ț a c, Ș. Fotino și Maria Corneanu, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra substanțelor considerate ca avînd o acțiune digitalică. IV. Cercetări ^de farmacodinamie nespecifică asupra acțiunii violetului de metil, kristall-violetului, sărurilor de Ba și veratrinei. Anal. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, mem. nr. 16, p. 410. 250. D. Danielopolu, Silvia Simionescu, Maria Simionescu- Pațac, Șerban Fotino și Maria Corneanu, Cercetări de farmaco- dinamie nespecifică asupra substanțelor considerate ca avînd o acțiune digitalică. Ce trebuie să numim « medicamente digitalice ». Deducțiuni terapeutice. Anal. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, mem. nr. 16, p. 415. 251. D. D a n i e 1 o p o 1 u și Ș. Fotino, Cercetări asupra acțiunii împiedecătoare a chininei față de ionul Ca. Acad. R.P.R., 1950. 252. D. Danielopolu, N. N. Gheorghiu și Silvia Simionescu, Cerce- tări de fiziologie și farmacodinamie pe organe izolate de om. Bul. Științ. Acad, R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, nr. 5, mai 1950, p. 393. in 1MWBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICA» 253. D, Danielopolu, Maria Simion escu-Pațac, Ș erb an Fot in o și M a r i a Corneanu, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra cocainei, tutocainei, pantocainei și novocainei pe organele terminale. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Scria: științe medicale, t. II, nr. 8, august-septembrie-octombrie 1950, p. 917. 254. D. Danielopolu, Maria Simionescu-Pațac, Șerban Foti no și R. M ii 1 1 e r, Mecanismul fenomenelor de antagonism și sinergism între cafeină și medicamentele digitalice, studiat pe baza principiilor de farmacodinamie nespecifică. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, nr. 7, iulie 1950, p. 803. 255. D. Danielopolu și Maria Corneanu, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra activității musculaturii voluntare. Nota II. Acțiunea nespecifică a strofantinei, digit osidului, cedilanidului și digilanidului asupra mușchiului abdominal de broască. Comunicările Acad. R.P.R., t. I, nr. 8, august 1951, p. 787. 2 56. D. Danielopolu și Maria Corneanu, Cercetări de farmacodinamie nespeci^ fică asupra activității musculaturii voluntare. Nota III. Acțiunea nespecifică a scila- renului, cimarinului, adonidinei, convalamarinei, clorurii de Ba și violetului de -metil asupra mușchiului abdominal de broască. Comunicările Acad. R.P.R., t. I, nr. 8, august 1951, p. 793. 257. — Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra activității musculaturii voluntare. Nota IV. Acțiunea nespecifică a atropinei, hiosciaminei, scopolaminei și duboisinei asupra mușchiului voluntar. Comunicările Acad. R.P.R., t. I, nr. 8, august 1952, p. 797. 258. — Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra activității musculaturii voluntare. Nota V. Acțiunea nespecifică a clor aiului, cloroformului, paraldehidei, luminatului și v eronatului asupra mușchiului abdominal de broască. Comunicările Acad. R.P.R., t. I, nr. 8, august 1951, p. 801. 259. D. Danielopolu, Cercetări asupra « legii predominențelor) în fiziologie, în pato- logie, în farmacodinamie și în terapeutică. Memoriul I. Cercetări asupra legii predo- minanțelor în fiziologie. Studii și cercetări de fiziologie normală și patologică, an. I, 1950, p. 17. 260. — Cercetări asupra « legii predominențelor» în fiziologie, în patologie, în farmacodi- namie și în terapeutică. Memoriul II. Cercetări asupra « legii predominențelor» în patologie, în farmacodinamie și în terapeutică, « Sindrome de predominență». «Sindrome de sinergism ». Studii și cercetări de fiziologie normală și patolo- gică, an. I, 1950, p. 77. 261. D. Danielopolu, Silvia Simionescu, Maria Pațac și Rodica M ii 11 e r, Asupra fenomenelor de sinergism și antagonism în farmacodinamie. Memoriul I. Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra cafeinei și chininei. Studii și cer- cetări de fiziologie și neurologie, an. II, 1951, p. 27. 262. D. Danielopolu, S. Simionescu, M. Pațac și M. Corneanu, Influența clorurii de sodiu și a glucozei în soluție hipertonică asupra acțiunii acetil- colinei, ionului potasic, histaminei, ezerinei și strofantinei. Bul. Științ. Acad. R.P.R., • Secțiunea de științe medicale, t. III, nr. 1, ianuarie-februarie-martie 1951, p. 205. 263. D. Danielopolu, M. Pațac și M. Corneanu, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra acțiunii ezerinei. Deducțiuni terapeutice. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Secțiunea de științe medicale, t. III, nr. 1, ianuarie-martie 1951, p. 217. 264. D. Danielopolu, Silvia Simionescu, Maria Pațac și Maria Corneanu, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra acțiunii clorurii de tetraetilamoniu (etamon). I. Acțiunea farmacodinamică a etamonului asupra orga- nelor terminale. Comunicările Acad. R.P.R., t. I, nr. 6, iunie 1951, p. 533. 265. D. D a n i e 1 o p o 1 u și Ș. Fo tino, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra acțiunii clorurii de tetraetilamoniu (etamm). II. Acțiunea etamonului asupra adre- nalina-secreției. Comunicările Acad. R.P.R., t.. I, nr. 6, iunie 1951, p. 537. 266. D. Danielopolu, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra acțiunii clorurii de tetraetilamoniu (Etamon). III. Considerațiuni asupra, tratamentului medicamentos al hipertensiunii arteriale și asupra valorii terapeutice a etamonului. Comunicările Acad. R.P.R., t. I, nr. 9 — 10, septembrie-octombrie 1951, p. 967. Publicații ale^aceluiași autor 273 267. D. Danielopolu, Silvia Sim io nescu, Maria Simionescu- Pațac și Ș e r b a n Fotino, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra vitaminei C. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, nr. 6, iunie 1950, p. 603. 268. D. Danielopolu, Maria Simionescu-Patac și Ș'erban Fotino, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra acidului paraminobenzoic (vitamina H' = P aba). Bul. Științ. Acad. R.P.R., Sena: științe medicale, t. II, nr. 6, iunie 1950, p. 609. 269. D. Danielopolu, Maiia P a ț a c, Șerban Fotino și Maria Cor- neanu, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra nicotinei. Acțiunea sa nespe- cifică și specifică pe organul terminal. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, nr. 9, noiembrie 1950, p. 1223. 270. D. Danielopolu și Șerban Fotino, Cercetări de farmacodinamie nespecifică în acțiunea nicotinei asupra adrenalino-secreției. Caracterele generale ale acțiunii nico- tinei. Considerațiuni asupra ipotezei acțiunii paralizante a nicotinei asupra sinapsei în sistemul vegetativ. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Sena: științe medicale, t. II, nr. 8, august-septembrie-octombrie 1950, p. 1011. 271. D. Danielopolu, Noua concepție asupra fenomenelor de sinergism și de antagonism, bazată pe principiile farmacodinamiei nespecifice. Exemplul fenomenelor de antagonism și sinergism între cafeină și chinină. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. I, nr. 7, iulie 1950, p. 753. 272. D. Danielopolu, Silvia Simionescu, Maria Pațac, Șerban Fo- tino și R o d i c a M ii 11 e r, Asupra fenomenelor de sinergism și de antagonism în farmacodinamie. Memoriul I. Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra cafeinei și chininei. Studii și cercetări de fiziologie și neurologie, an. II, 1951, p. 27. 273. D. Danielopolu, Asupra fenomenelor de sinergism și d? antagonism în farmacodi- namie. Memoriul II. Fenomenele de antagonism și de sinergism între cafeină și medica- mentele digitalice și între chinină și medicamentele digitalice. Dedncțiiini terapeutice. Studii și cercetări de fiziologie și neurologie, an. II, 1951, p. 77. 274. D. Danielopolu, Maria Pațac și Șerban Fotino, Cercetări de farma- codinamie nespecifică asupra acțiunii y ohimbinei și substanței 883 F. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Seria: științe medicale, t. II, nr. 9, noiembrie 1950, p. 1235. 275. D. Danielopolu, Legile fundamentale; teoria echilibrului în fiziologie, patologie, farmacodinamie și terapeutică. Conferință, Iași, 1951. 276. — Interdependența de acțiune pe țesutul nervos, țesutul endocrin ș: țesutul efector al orga- nelor terminale, a medicamentelor digitalice și a alcaloidelor solaneelor. Rolul scoarței cerebrale în terapeutică. Studii și cercetări de fiziologie și neurologie, an. IV, nr. 1—2, lanuarie-iunie 1953, p. 23. 277. D. Danielopolu, I. Bruckner, S. Simionescu, Ș. Fotino, M. Cor- ne an u și M. Pațac, Cercetări asupra acțiunii histaminei pe org inele terminale șt pe centrii nervoși. Factorul anti-H. Rolul histaminei în organismul întreg în stările patologice. Studii și cercetări de fiziologie și neurologie, an. III, 1952, p. 85. 278. D. Danielopolu, I. Bruckner, S. S im i on e s c u - C a r a p an c e a, 3. Schiau, M. Corneanu, Ș. Fotino, M. P a ț a c și Gr. Moldo- va n u, Cercetări asupra mecanismului de echilibrare a funcțiunilor organismului în cursul febrei. Reactivitatea față de acetilcolmă a sistemului nervos și a sistemului efector al organelor terminale în hipertermie. Bul. Științ. Acad. R’.P.R., Secțiunea de științe medicale, t. VI, nr. 2, aprilie-mai-iunie 1954. 279. D. Danielopolu, I. Bruckner, M. Corneanu, S. Rădescu și E. Pe- tre s c u, Cercetări asupra participării sistemului nervos și în special a centrilor supe- riori în șocul parafilactic. Farmacodinamia nespecifică a șocului parafilactic cortical și a șocului parafilactic intravenos. Mecanismele de apărare nespecifice și specifice. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Secțiunea de științe medicale, t. V, nr. 4, octombrie- noiembrie-decembrie 1953. 280. D. Danielopolu, Marin Popesc u, Șerban Fotino, Mir za, A. Buf ti și I. Popesc u, Cercetări de fiziologie și de farmacodinamie nespecifică • asupra inlerocept orilor tisulari (zona senzitivă tisulară profundă). Șocul parafilactic - c. 290 274 PROBLEME DE o FARMACODINAMIE NESPEClFlC » interoceptor. Studii și cercetări de fiziologie și neurologie, an. V, nr. 1 — 2, ianuarie- iunie 1954. 281. D. Danielopolu, Mari a Corneanu, I. Haulică, S. Rădescu și E. Petrescu, Cercetări de fiziologie și de farmacodinamie nespecifică asupra rapor- tului int&rreacțional central respirator (RIRCR)și raportului interreacțional central circulator (RIRCC) studiate prin metoda hipertersiunii adrenalinice. Mecanismid de reglare a funcțiunilor circulatorii și respiratorii în timpul efortului. Studii și cercetări de fiziologie și neurologie, an. IV, nr. 3—4, iulie-decembrie 1953. 282. D. Danielopolu, Cercetări asupra mecanismelor de apărare al organismului. Memo- riul I. Concepție personală asupra mecanismului de apărare ale organismului. Mecanisme de apărare nespecifice și specifice. Studii și cercetări de fiziologie și neurologie, an. V, nr. 3 — 4, iulie-decembrie 1954 (sub tipar). 283. — Cercetări asupra mecanismelor de apărare ale organismului. Memoriul II. Cercetări asupra mecanismelor de apărare ale organismului în șocul acetilcolinic neparafilactic și în șocul parafilactic. Studii și cercetări de fiziologie și neurologie, an. V, nr. 3 — 4, iulie-decembrie 1954 (sub tipar). 284. D. Danielopolu și Maria Bațac, Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra alcaloizilor solaneelor. Cercetări de farmacodinamie nespecifică asupra acțiunii scopolaminei și hiosciaminei, pe organul terminal. Antagonismul între acești alcaloizi și strofantină și ezerină. Bul. Științ. Acad. R.P.R., Secțiunea de științe medicale, t. VI, nr. 3, iulie-august-septembrie 1954 (sub tipar). 285. D. Da n i e 1 o p o 1 u și I. Haulică, Cercetări asupra amfotropismului cu predomi- nență a reflexelor respiratorii. Prezentată la Sesiunea Academiei R.P.R. din decembrie 1953. TABLA DE MATERII Pag, Cuvînt înainte .................................................................... 5 I. Istoric .................................................................... 11 II. Cele două principii de bază ale farmacodinamiei nespecifice. Farmacodinamia nespecifică normală și farmacodinamia nespecifică patologică, terapia nespe- cifică (ergoterapia, frenoterapia și terapia mixtă).............................16 III. Cele trei legi fundamentale pe baza cărora sînt echilibrate funcțiunile orga- nismului. Teoria echilibrului funcțiunilor organismului........................ 19 1. Legea amfomecanismului............................................. 19 2. Legea predominențelor ............................................. 21 3. Legea mecanismului circular ....................................... 27 IV. Schema anatomo-fiziologică generală de reglare a funcțiunilor organismului .. 28 1. Descrierea sumară a schemei anatomo-fiziologice.................... 28 2. Mecanismul cortico-endocrino-efector și mecanismul echilibrant prin forțe antagoniste care se stimulează reciproc (mecanismul anta- gonist interstimulant) ................................................. 36 3. Fenomenele normale și fenomenele patologice care se produc în celula efectoare a organului terminal, în celula nervoasă și în celula endo- crină ................................................................. 38 4. Căile senzitive influențate'de mediul extern și căile senzitive influen- țate de mediul intern. Interdependența lor.............................. 44 5. Rolul histaminei în organismul în stare normală și în stare patologică .. 44 6. Reactivitatea generală a organismului față de factorii normali, de fac- torii patogeni, de medicamente și de agenții fizici .................... 45 7. Noțiunea de sinergism și de antagonism în lumina teoriei echilibrului prin antagonism interstimulant ......................................... 46 A. Antagonismul interstimulant ................................... 46 B. Amfomimetism, amfofrenare și amfotropism în stare normală 52 C. Rolul antagonismului interstimulant în sindroamele patologice .. 67 V. Principiile farmacodinamiei nespecifice .................................. 74 1. Detalii asupra principiilor farmacodinamiei nespecifice........:. 74 2. Mecanismul cortico-endocrino-efector și mecanismul echilibrant prin forțe antagoniste în acțiunea nespecifică a medicamentelor în general. 276 PROBLEME DE «FARMACODINAMIE NESPECIFICĂ» Pag, Mecanismul cortico-endocrino-efector sinergie și mecanismul cortico- endocrino-efector antagonist .......................................... 80 3. Diferitele părți constitutive ale sistemului nervos asupra cărora acțio- nează medicamentele...................................................... 88 4. încercare de clasificare a medicamentelor pe baza farmacodinamiei nespecifice ............................................................. 88 5. Fenomenele de sinergism și de antagonism interpretate pe baza principiilor farmacodinamiei nespecifice ................................ 96 6. Mecanismul cortico-endocrino-efector antagonist sau sinergie în acțiunea unui singur medicament examinat în raport cu antagonismul și sinergismul dintre două medicamente ................................. 101 7. Câteva date privitoare la diferența de acțiune a medicamentelor după doza întrebuințată și la acțiunea electivă a medicamentelor pe unele țesuturi................................................................ 106 Acțiunea farmacodinamică a unor medicamente, studiată pe baza prin- cipiilor farmacodinamiei nespecifice ................................ 107 1. Medicamentele digitalice . ........................................ 107 2. Ezerina .......................................................... 113 3. Clorura de tetraetilamoniu (etamon) ............................... 114 4. Vitamina C ........................................................ 116 5. Vitamina H'........................................................ 117 6. Alcoolul etilic și alcoolul amilic ................................ 118 7. Nicotină .......................................................... 119 8. Substanțe simpatofrenatoare (S-fren-Sy și S-fren-Adr) (yohim- bina, ergotamina, 883 F, 933 F, chinina) .............................. 120 9. Substanțe exclusiv parasimpatofrenatoare ......................... 123 10. Substanțe parasimpatofrenatoare — Ach (P-fren-Ach), parasim- patofrenatoare — K (P-fren-K) și histaminofrenatoare (H-fren) .......... 125 11. Hipnotice ................... ’.................................... 132 12. Acțiunea acetilcolinergică a antigenelor .......................... 133 13. Acțiunea hormonilor . . ;.......................................... 134 14. Histamina........................................................... 136 15. Agenți fizici. Hipertermie.......................................... 138 VI. Aplicațiile farmacodinamiei nespecifice în cercetările de fiziologie .......... 139 Procedeul de saturație, procedeul de activare și procedeul de saturație și de activare în studiul acțiunii factorilor eficienți și în studiul influenței medi- camentelor și agenților fizici asupra acțiunii factorilor naturali pe țesutul efector al organelor terminale ........................................... 139 1. Procedeul de saturație .............................................. 139 2. Procedeul de activare .............................................. 141 3. Procedeul de activare și saturație................................... 141 4. Exemple ............................................................. 142 Metode farmacodinamice în cercetarea experimentală a mecanismului cortico-endocrino-efector............................................ 144 1. Proba reactivantă corticală a adrenalinosecreției.................... 144 2. Proba reactivantă corticală a raportului interreacțional al organului terminal ............................................................... 145 TABLA DE MATERII 277 Pag, 3. Proba șocului parafilactic cortical .. ......... . . ................145 4. Proba șocului parafilactic intravenos ............................. 145 5. Proba pragului convulsivant al Ach ............................... 145 6. Proba adrenalinosecretoare intraaortică............................ 145 7. Proba cortico-endocrino-uterină..................................... 146 Importanța probelor farmacodinamice înregistrate cu metoda electroence- falografică și cu metoda reflexelor condiționate...........•........ 146 Metode pentru studiul interoceptorilor............................................... 148 VII. Principii de farmacodinamie nespecifică patologică....................... 150 Medicamentele și agenții fizici considerați ca « factori patogeni»................... 150 Principii de farmacodinamie nespecifică patologică . ................................ 152 VIII. Aplicarea principiilor de farmacodinamie nespecifică în terapeutica nespe- cifică.......................................................................... 154 Principiile terapeuticii nespecifice .............................................. 154 1. Medicamente activante ........................... 156 2. Medicamente frenatoare .......................... 157 3. Medicamente în același timp activante și frenatoare............. 158 întrebuințarea în terapeutica nespecifică a unor medicamente. Meca- nismul lor de acțiune .................................................. 161 1. întrebuințarea în terapeutică a adrenalinei....................... 161 2. Aplicarea principiilor de farmacodinamie'nespecifică în tratamentul astmului și în general al afecțiunilor parafilactice ................ 161 3. Tratamentul preventiv al șocului primar .......................... 170 4. Tratamentul insuficienței miocardice cronice și al accidentelor acute în aparatul circulator ............................................ 171 5. Tratamentul insuficienței miocardice în cursul bolilor infecțioase și în bolile cașectice............................................... 176 6. Metoda atradrenostrofantinei pentru reanimarea inimii...... 178 7. Tratamentul șocului............................................... 179 8. Tratamentul digitalic al hipertoniei circulatorii................. 179 9. Tratamentul digitalic în insuficiența miocardică la astmatici.... 181 10. Tratamentul subcutan cu acetilcolină în hipertensiune ........... 181 11. Tratamentul intravenos cu Ach ................................... 181 12. Hipnotice ....................................................... 182 13. Alcoolul etilic ................................................. 182 14. Dispariția temporară a sindroamelor parafilactice și în general a sindroamelor paroxistice, în urma anesteziei generale ................. 183 15. Dispariția sindroamelor paroxistice în cursul febrei și cîtva timp după defervescență , ................................................. 183 16. Somnoterapia ............................................... ... 183 17. Farmacodinamia nespecifică în obstetrică și ginecologie ......... 181 18. Influența hormonilor și a vitaminelor asupra acțiunii medicamen- telor și influența medicamentelor asupra ciclului de evoluție a hormo- nilor și vitaminelor ................................................. 185 19. Tratamentul miasteniei și tratamentul hipertoniei musculare post- encefalitice .......................................................... 186 20. Obișnuința la atropină .......................................... 186 378 PROBLEME DE « FARM A.CODINAMIE NESPECIFICĂ > Pag» 21. Terapeutica digitalică în scopul favorizării fenomenelor de imuni- tate ............................................................................ 187 22. Farmacodinamia nespecifică în terapia fizică........................ 187 23. Tratamentul afecțiunilor reumatismale............................... 188 IX. Metode și program de cercetări.................. ........................... 190